Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton
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Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton. Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour l’hypertension (vaisseaux et reins) P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324 Ischémie-reperfusion en transplantation rénale CHU de la Milétrie, Poitiers.

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Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour l’hypertension

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Presentation Transcript


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton

Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour l’hypertension

(vaisseaux et reins)

P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324

Ischémie-reperfusion en transplantation rénale

CHU de la Milétrie, Poitiers


Objectif

Objectif

Réaliser un tour d’horizon (i) de la régulation de la pression artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le cadre du projet Saphir

=> Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux

Intérêts et perspectives :

  • physiopathologie & pharmacologie

  • aspects expérimentaux, aspects cliniques

  • ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324)


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Plan

Le modèle original de Guyton

(R White)

Pression artérielle

Pression artérielle Régulations

Hypertension artérielle

HTA

Causes et facteurs de risque

Conséquences Traitement

Gènes

PA & HTA : Modélisation

Complexité

Améliorations

Perspectives

Projets équipe « Poitiers »


Le mod le de guyton

Régulation globale de la pression artérielle et des fluides

Le modèle « de Guyton »

rein

ADH

AII

capillaires

Aldo

Fluides tissulaires

Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PRESSION ARTERIELLE


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA

Pression artérielle moyenne


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA

Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions

Basse pression

10-25 mmHg

Basse pression

Haute pression

80-130 mmHg

=>

PA (moy.)=

2/3 PAD + 1/3 PAS


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA

Système cardiovasculaire et pressions circulatoires

Veines = fonction de

capacitance

Pression

veineuse

Pression artérielle (PA)

Artères = fonction de

conductance

Pression capillaire

(hydrostatique)

Capillaires =fonction de

résistance


Vaisseaux anatomie

Vaisseaux : anatomie

PA


Vaisseaux diam tre section pression vitesse

Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitesse

PA


R partition du volume sanguin

Répartition du volume sanguin

PA

capacitance

conductance

résistance


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA

Pression artérielle

PA = DC x RPT

Pression artérielle

(moyenne)

(P) [mmHg]

Débit cardiaque

[l/min]

Résistances Périphériques

Totales

[mmHg.min/l]

5 l/min

100 mmHg

20 mmHg.min/l

FC x VE

Fréquence

Cardiaque

 72 cpm

Volume

d’éjection

 70 ml

Tonus vasculaire = combinaison d’influences

(vasoconstrictrices/vasodilatatrices) :

-hormonales (AII, ET, Adr …)

-nerveuses (Ach, NA, …)

-locales (métaboliques, respiratoires, etc)

-hémodynamiques & structurales

DC = combinaison d’influences :

-nerveuses (SN, baroréflexe,…)

-locales (coronaires,…)

-hormonales

-hémodynamiques

-structurales

(=> éq Rennes, A.Hernandez)


Les organes r gulateurs

Les organes régulateurs

PA

  • REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC

  • Tous ces organes participent à la régulation de la pression artérielle.

  • (De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins énergétiques, réguler leur propre débit sanguin)

    Facteurs extrinsèques

    Régulations nerveuses

    Mécanismes endocrines

    Facteurs intrinsèques

    Autorégulations

    + aspects “structuraux” (ex: liés à l’âge et/ou à une pathologie – HTA, athéroscl.,…)


R gulations

Régulations

PA

Du point de vue dynamique/chronologique

Il existe des régulations “rapides” (court/moyen terme :s/min/h)

=> SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations…

Et des régulations “lentes” (long terme: h/j/m)

=> Rein (& surrénale)


Pression art rielle r gulation rapide

Pression artérielle : Régulation rapide

PA

Le cœur…

  • Via le Système Nerveux Autonome (SNA):

  • => Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via

  • - vitesse de conduction AtrioVentriculaire

  • - contraction (auriculaire, ventriculaire)

    => Fréquence cardiaque (O + , P -)

  • Volume d’éjection (O + , stretch, VTD; RPT)

  • Retour veineux (respiration, etc)

Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

F

parasympathiques

(nerf X)

F

sympathiques

AV

 Fc

 Fc

 vitesse

de conduction

(AV)

 vitesse

de conduction

(AV)

 de la

contractilité

au niveau

atrial et

ventriculaire

 de la

contractilité

au niveau

atrial


Baror flexe

Baroréflexe

PA


C ur et baror flexe mod les

Cœur et baroréflexe : modèles

PA

Ursino, 1999. A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999

Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system.

2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA

Olufsen et al., 2006. Modeling baroreflex regulation of heart rate during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291(5):R1355-68.

The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate, sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex, and concentrations of norepinephrine and acetylcholine.

We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.


Baror flexe patel 2002

Baroréflexe (Patel, 2002)

PA

Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system.

2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA


Baror flexe patel 20021

Baroréflexe (Patel, 2002)

PA

Patel, T. 2002


Baror flexe patel 20022

Baroréflexe (Patel, 2002)

PA

PAM

FC

contractilité VG 

PAM

FC

RPT 


R gulations rapides tonus vasculaire

Régulations rapides : tonus vasculaire

PA

1. Extrinsèque :

- SNA (OS + fibres cholinergiques  ; PS < OS)

- hormones (Angio II, Adr,…)

2. Paracrine (production par Endoth. d’effecteurs vasoactifs, intégration de signaux)

- NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc),

- EDHF/EDCF (ROS, EET’s, HETE’s, K+,…)

3. Intrinsèque(« autorégulations ») :

- VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR)

- Myogénique (étirement)

- Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K+ et/ou H+ interstitiels

4. Autres facteurs modulateurs:

- structurales (hypertension : hyperplasie VSMC’s)

- inflammation/ROS, chaleur/fièvre…

! dans tous les cas, fonction du lit vasculaire

et de l’organe concerné !

Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90’s)


Et les poumons

Et les poumons ?

PA

Couplages respiration-circulation…

Retour veineux,…

Chémorécepteurs…

Cf. P Baconnier et son équipe


Pression art rielle r gulation lente

Pression artérielle : Régulation lente

PA

RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume

Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...)

REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV)

BV 

rénine  (TubuloGlomerularFeedback)

PA 

angiotensin II 

  • 1. Rétention hydrosodée :

  • direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO3

  • indirect : aldostérone  réab. distal NaCl

  • 2.Vasoconstriction systémique (artérioles)

  • 3. Régulation de GFR &  du flux sanguin rénal

pression artérielle  (rôle de RAS dans HTA => IEC’s … cf. infra)


Le syst me r nine angiotensine url http www frm org

Le système rénine-angiotensine (url = http://www.frm.org/)


Syst me r nine angiotensine

Système rénine-angiotensine

PA

barorécepteurs détectent  PA

tonus SNS

(baro recept

artériels, card.)

 Cl-, macula densa

NKCC


Pa angiotensine ii sns ecfv

BP

+

BP  ECFV

via

pressure natriuresis

AII/SNS 

vasoconstriction 

BP

+

BP  AII/SNS

via

baroreceptors

macula densa

PV=nRT

-

-

AII

SNS

ECFV

AII  fluid retention

via  aldosterone 

 Na reabsorption

+

-

ECFV   ANP   renin   AII   aldosterone

PA, angiotensine II, SNS, ECFV

PA


Autres r gulations effecteurs

Autres régulations, effecteurs…

PA

ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II

(libéré par étirement auriculaire)

Excrétion hydrosodée -> PA

Vasodilatation -> PA

En réalité !

ANP (versant artériel, libéré par oreillette)

(KO-mice -> SS-HTA)

vs

BNP (versant veineux, libéré par ventricule)

(KO-mice -> fibrose cardiaque)

vs

CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.)


Autres r gulations

Autres régulations

PA

  • Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal)

  • (cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…)

  • - Inhibe la pompe Na/K et l’échange Na/H (tt le néphron !)

  • - Modifie l’hémodynamique rénale

  • - Interactions avec RAS (D1, D3, D4)

  • - Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui activent la réabosrption de NaCl

  • Exemple :

  • Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept)

  • Zeng et al., 2006. A new approach for treatment of hypertension: modifying D1 dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HYPERTENSION ARTERIELLE


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

HYPERTENSION ARTERIELLE

HTA, définition, facteurs

Conséquences

Traitements (pharmacologiques)

HTA et sel

Polymorphismes et fonction rénale


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Définition

HTA

  • PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence)

  • - HTA primaire, de cause connue, 5-10%

  • versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle »)

  • - Pathologie plurifactorielle :

  • environnement, alimentation, style de vie

  • génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité

  • - Identification des gènes de susceptibilité est délicate:

  • - multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier),

  • - multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés,

  • - effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.)

  • * directement sur la pression artérielle elle-même

  • * ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent.


Hta pr valence traitement

HTA, prévalence, traitement

(http://www.frm.org)


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Conséquences

HTA

Le principal problème lié à HTA :

HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées)

=> définition opérationnelle de HTA :

« la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou

les vaisseaux »

ouencore

«blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in

term of morbidity and mortality »

HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires (principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses (athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose)

Il y a d’autres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Conséquences : stroke et CHD = f(PA)

HTA


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Conséquences (suite)

HTA

  • Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux)Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque (infarctus)

  • CŒUR: Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations systolique et diastolique, insuffisance cardiaque)

  • + Conséquences locales de l’atteinte vasculaire => insuffisance coronaire

  • (ischémie, angor, infarctus).

  • REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive)

    • Lésions artériolaires et/ou glomérulaires =>

    • 1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie,

    • 2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire

    • Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale).


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Conséquences (suite)

HTA

CERVEAU

Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma

Long terme :

– Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de chaque accident ischémique ou hémorragique

– Hémorragie cérébrale (rupture d’anévrisme)

VAISSEAUX

Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses, «inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales…

Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…)

- Grosses artères = Artériopathies, anévrisme.

- Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte cochléo-vestibulaire)


Ath rog n se url http www frm org

Athérogénèse : url = http://www.frm.org/


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

Traitement pharmacologique

  • Classes principales d’antihypertenseurs :

  • Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité

  • vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de l’anse (Furo),

  • épargneurs de K.

  • Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?)


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

Principaux traitements pharmacologiques

2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA

sympathique)  antagonistes (compétitifs) des effecteurs

sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,…


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HTA

Traitement pharmacologique (suite)

3. IEC: inhibent la production d’angiotensine II (potentialisent également l’action de BK en inhibant sa dégradation)Ex: Captopril, énalapril,…

Inhibent contraction vasculaire

Et

Production d’aldostérone

X


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HTA

Traitement pharmacologique (suite)

  • 4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ)

  • Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement)

  • des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques

  • => réduction de Cai et de contractilité

  • Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque

  • Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…)


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HTA

Traitement pharmacologique (suite)

5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs

1-adrénergiques (vasculaires, VSMC)

=> réduction de vasoconstriction (vasodil. artérielle et veineuse => tachycardie réflexe, hypoT orthost.) Ex: prazosin


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

Traitement pharmacologique (suite)

6. Inhibiteurs de l’angiotensine II: bloquent de façon directe et sélective

les récepteurs (AT1) Ex: losartan

Approx mêmes effets que IEC’s (mais sans effet sur les kinines –BK-

=> moins d’effets secondaires/toux)

Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo)


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

Traitement pharmacologique (suite)

7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques).

Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de l’activité (fréquence PA’s) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques


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HTA

Traitement pharmacologique (suite)

8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine,

Na nitroprussiate)

Relaxation directe des SMC’s vasculaires - Action très apide (=> urgences)

Beaucoup d’effets secondaires : tachycardie et œdème

(association avec diurétique et bêta-bloquant)

Nitrovasolators release nitric oxide (NO)

activation of guanylate cyclase

[cGMP]

stimulation of a cGMP-dependent kinase and a

decreased cytosolic [Ca+2]

relaxation of vascular smooth muscle


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

HTA

HTA et gènes


Hta et sel na

HTA et sel (Na)

HTA

Régime/alimentation sodée (1-20 g/j)

Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..:

“SALT study” , “DASH study”, Framingham, ….)

montrent/confirment un lien fort entre

hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel

Réduction de “sel” => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus)

Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA

Compliance au traitement /régime (difficile..)


Hta et sel suite

HTA et sel (suite)

HTA


Hta et sel suite1

HTA et sel (suite)

HTA


Transporteurs rein

pompes perméases canaux

(43 gènes) (119 gènes) (84 gènes)

ADP

+ Pi

ATP

Transporteurs, rein

HTA

www.unil.ch/webdav/site/dpt/shared/Med/Reins_voies_urinaires_II.ppt


Hta et polymorphismes rein et n phron

HTA et polymorphismes : rein et néphron


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA, FLUIDES & HTA

MODELISATION


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

PA & HTA

MODELISATION

Niveaux d’intégration & Complexité

Modifications, améliorations

Perspectives


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

Modélisation

Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs

Niveaux

Temps

Facteurs

Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs

Facteurs génétiques

Facteurs environnementaux

Interactions

Associations et interactions avec d’autres pathologies


Int r t et perspectives pour la r gulation de la pression art rielle et pour l hypertension

modélisation

Possibles ajouts, améliorations, …

… => Choix, priorités, hiérachisation !


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