第八章  卤代烃
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第八章 卤代烃. 烃分子中的一个或多个氢原子被卤原子取代后所生成的化合物称为卤代烃 R-X 卤代烃有很多用途,可用作溶剂、农药、制冷剂、灭火剂、麻醉剂、防腐剂等。 一卤代烃的性质比较活泼,能发生多种化学反应,转化成各种其他类型的有机化合物,所以,在烃中引入卤原子是改造分子性能的第一步加工,卤代烃在有机合成中起着桥梁的作用。. 第一节 卤代烃的分类和命名. 一、分类. 卤代烯烃和卤代芳烃的分类. 二、命名. 1. 卤原子作取代基,编号从离卤原子最近的一端开始,取代基按 “ 次序规则 ” 较优基团在后列出。对卤原子,较优基团编号较大。

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第八章 卤代烃

烃分子中的一个或多个氢原子被卤原子取代后所生成的化合物称为卤代烃R-X

卤代烃有很多用途,可用作溶剂、农药、制冷剂、灭火剂、麻醉剂、防腐剂等。

一卤代烃的性质比较活泼,能发生多种化学反应,转化成各种其他类型的有机化合物,所以,在烃中引入卤原子是改造分子性能的第一步加工,卤代烃在有机合成中起着桥梁的作用。




二、命名

1. 卤原子作取代基,编号从离卤原子最近的一端开始,取代基按“次序规则”较优基团在后列出。对卤原子,较优基团编号较大。

2.卤代烃一般不作为一类母体化合物,个别普通名例外


第二节 卤代烃的性质

一、物理性质

  • 1. 偶极矩

  • 2.沸点:分子极性较大,沸点比相应烷烃高

  • 3.溶解度:不溶于水

  • 4.密度:除一氯代烃和一氟代烃比水轻外,密度均大于1

R-F R-Cl R-Br R-I

1.82 1.94 1.79 1.64


二、化学性质

键长(nm) 0.139 0.176 0.194 0.214

键能(kJ/mol) 456 351 293 243

C-X键容易异裂

反应类型:亲核取代、消除、与金属作用、还原


1.亲核取代反应

亲核试剂是能提供电子的试剂,带有负电荷和孤对电子,用Nu:-来表示。如OH-、NH3等。


反应类型

亲核取代反应的通式:

一对电子

带着

进攻

亲核试剂

带着

一对电子

离开

(a)底物为中性,亲核试剂带着一对孤对电子:


b) 亲核试剂带有负电荷:

(c) 底物带有正电荷,亲核试剂带有孤对电子:

(d) 底物带有正电荷,亲核试剂带有负电荷:


制备醇

制备醚

鉴别卤代烃

合成:增一个碳原子

合成:增多个碳原子



鉴别反应

卤代烃 试剂 室温 加热


卤代烃(烃基结构不同)的活性

烯丙式卤>三级卤代烷>二级卤代烷>一级卤代烷>乙烯式卤


卤代烃(卤原子不同)的活性

RI RBr RCl RF

ѐ键能

ѐ极化度

亲核取代活性


消除反应: 是从一个化合物分子中消除两个原子

或原子团的反应。

消除反应类型

β-消除:

在相邻的两个碳原子上的原子或基团

被消除,形成双键或叁键。

从同碳原子上消除两个原子或基团,

形成卡宾:

α-消除:

1,1-消除


1,3-消除: 是从一个化合物分子中消除两个原子

饱和碳原子进行亲核取代反应时,常伴随消除反应

的发生:


优先形成共轭烯烃 是从一个化合物分子中消除两个原子


Saytzeff rule
Saytzeff Rule: 是从一个化合物分子中消除两个原子消除反应的 主要产物是双键上烃基取代最多的烯烃。


3. 与金属反应 是从一个化合物分子中消除两个原子

1). 与碱金属反应

Wurtz和成法


Corey house
Corey-House 是从一个化合物分子中消除两个原子合成法


2 grignard
2). 是从一个化合物分子中消除两个原子Grignard试剂的生成


Grignard
乙烯卤和芳卤不活泼,要制得 是从一个化合物分子中消除两个原子Grignard试剂,须改变溶剂,提高温度。


Grignard1
Grignard 是从一个化合物分子中消除两个原子试剂与活泼氢的反应


Grignard2
Grignard 是从一个化合物分子中消除两个原子试剂与还原电位低于金属镁的卤化物作用,用于制备其它金属有机化合物

金属有机化合物活泼行次序

RLi、RNa>RMgX>RZnX>R2Cd


4. 还原 是从一个化合物分子中消除两个原子

(1)催化氢化:H2,Ni、Pd、Pt…

(2)化学还原:LiAlH4、NaBH4、 Zn/HCl


Lialh 4 nabh 4
LiAlH 是从一个化合物分子中消除两个原子4和NaBH4之比较

LiAlH4 NaBH4

活性 高 中等

选择性 低 高

还原基团 COOH 、 CHO、 CHO

COOR、 RCOR’ RCOR’

-NO2、-CN

试剂形状 遇水剧烈分解溶于水


第三节 亲核取代反应历程 是从一个化合物分子中消除两个原子

一. 反应机理 (Reaction Mechanism)

1). SN1机理

2). SN2机理

3). 离子对机理

二. 立体化学

1). SN2反应

2). SN1反应


是从一个化合物分子中消除两个原子. 影响反应活性的因素

1). 底物的烃基结构

2). 离去基团 (L)

3). 亲核试剂 (Nu:)

4). 溶剂

四. 邻基参与反应

五. 亲核取代反应实例


一. 反应机理 是从一个化合物分子中消除两个原子

1). 单分子亲核取代 ( SN 1)反应机理

反应分两步进行

第一步 正碳离子的生成:

第二步 亲核试剂进攻正碳离子:


反应进程-能量图 是从一个化合物分子中消除两个原子


是从一个化合物分子中消除两个原子SN 1 机理进行反应的

体系:叔卤代烷及其衍

生物和被共轭体系稳定

的仲卤代烃及其衍生物

2). 双分子亲核取代 ( SN 2)反应机理

动力学研究表明:有一类亲核取代反应的速率与

底物的浓度和试剂的浓度同时相关:

二级反应


T 是从一个化合物分子中消除两个原子

新键的形成与旧键的断裂是同时发生的,旧键断裂时所需的能量,是由新键形成所放出的能量提供的。

两者达到平衡时,体系能量最高。其状态为过渡态 T.


L 是从一个化合物分子中消除两个原子

Nu

S N 2 反应机理:


在过渡态中,亲核试剂的孤对电子所占有的轨道与中心碳原子的 p轨道交盖的程度与离去基团与中心碳原子的 p轨道的交盖程度相同

按SN 2 机理进行的底物特征:

不被共轭体系稳定的仲卤代烷

及其衍生物

3). 离子对机理

介于SN1 与 SN2 之间的机理,建立

在SN1机理基础之上。

底物的解离成正碳离子是经几步完成的,形成不同

的离子对:


三个阶段:

(a) 解离的正负离子形成紧密的离子对,整个离子对

被溶剂化。

(b) 溶剂介入离子对后,正负离子被溶剂隔开。

(c) 离解的离子为自由离子。

亲核试剂可以进攻四种状态的底物,从而得到不同

的产物。


Nu

L

3. 反应的立体化学

SN2机理:

由于试剂从离去基团的背后进攻中心碳原子,所以

产物发生构型转化-Walden转化。

+ L-

Nu:


翻转

构型

(R) - (-) - 2 - 辛烷

[α]25D= -34.25°

对映体的纯度=100%

(S) - (-) - 2 - 辛醇

[α]25D= -9.90°

对映体的纯度=100%


S N1机理

正碳离子越稳定,消旋化程度越大

外消旋化 (Racemization)


事实上, SN1反应往往伴随少量构型转化产物:

当C+不是足够稳定时,由于L 的屏蔽效应,

Nu:从 L 背后进攻中心碳原子的机会增大,故构

型转化增多 。


三. 影响反应活性的因素

影响亲核取代反应活性的主要因素是:

  • 底物的结构

  • 亲核试剂的浓度与反应活性

  • 离去基团的性质

  • 溶剂效应

(1)底物结构的影响

卤代烷的反应活性顺序是:

SN 2反应:

甲基 > 伯 > 仲 > 叔

原因:烷基的空间效应


新戊基卤代烷几乎不发生 SN 2反应:

当底物中心碳原子连有较大基团时,

Nu:难于从背后接近底物。


R

Et

i-pr

CH2=CH-CH2

PhCH2

Ph2CH

Ph3C

SN1反应:

A. 电子效应

所有能够使正碳离子稳定的因素,都能使SN 1

反应的反应速率增大:

相对速率 (k1)

0.26

0.69

0.86

100

~10 5

~10 10

当取代基具有+I、

超共轭效应、+C效应,

SN 1反应速率增大, 反应

活性增大。


C 2H5OCH2Cl

C-C-C-C-Cl

C2H5O-CH2CH2Cl

当中心碳原子与杂原子直接相连时(R-ZCH2-L),

SN 1反应速率明显增大:

109 1.0 0.2

SN 1反应

速率

与SN 2反应相反,底物上的取代基的

空间效应使SN1反应速率加快:

B. 空间效应

RBr在水中的溶剂解相对速度

RBr 在水中50°时

MeBr 1.00

EtBr 1.00

i-pBr 11.6

t-BuBr 1.2×106


烯丙基和桥头碳

烯丙式卤代烃既有利于SN1,也有利于SN2:

当按SN1历程时,产生烯丙基碳正离子,由于p-共轭效应,使正电荷得到分散,碳正离子趋于稳定。


S n 1 s n 2
桥头碳上既不发生 SN1,也不发生SN2。

  • SN2历程要求亲核试剂从离去基团背面进攻,由于空间障碍大,几乎不可能。


S n 1
当以 SN1历程进行时,则要形成平面型碳正离子,而桥环系统限制了平面结构的形成,所以取代反应难以进行。


(2)亲核试剂的强度

Nu:在 SN2反应中起着重要作用

规律:

1〕带有负电荷的试剂的亲核性强于它的共轭酸:

-OH > H2O, CH3O- > CH3OH

2)带负电荷的试剂,负电荷越集中,亲核性越强;

中性的试剂,进攻的原子电子云密度越集中,

亲核性越强。

A. 当进攻原子为同一原子时,亲核性强度与碱性一致:

RO- > HO- >> RCO2- > ROH > H2O

CH3O- > PhO- > CH3CO2- > NO2-


F - < Cl- < Br- < I-

R - O - < R - S - < R - Se -

D. 当亲核试剂中取代基的空间效应较大时,则不利于

试剂接近底物分子。因此,对于试剂的亲核性,取

代基的空间效应大于其电子效应:

亲核性依次减小

亲核性依次减弱,碱性依次增强。


碱性: C2H5O- > I-

亲核性: I- > C2H5O-

B. 同周期的元素,电负性越大,试剂的亲核性越弱,

负电荷越分散,亲核性越弱:

H2N- > OH- > F-

C. 试剂中的进攻原子为同族原子时,原子的可极化度

越大,试剂的亲核性越强:


TsOH

MsO-

CF3SO3- 是最好的离去基团。

b) 成键原子的可极化度越大,离去基团越易离去。

F

Cl

Br

I

可极

化度

依次

增大

的溶剂解的相对速率为:


(3)离去基团 ( Leaving groups)

a) 较好的离去基团是强酸的共轭碱:

重要的离去基团是pKa < 5的酸的共轭碱,如:

I- 是强酸 HI的共轭碱。


4)溶剂效应

溶剂的性质:

介电常数 ε越大,溶剂的极性越大。

非极性溶剂:CCl4,, CS2,

(μ= 0)

质子型:EtOH, H2O, CH3COOH

极性溶剂

非质子型:THF, Et2O, DMF, DMSO,

HMPT

(μ≠ 0)

通过氢键缔合

质子型溶剂

非质子型溶剂

通过偶极与偶极相互作用


S N 1反应:

一个中性化合物离解为两

个带电荷的离子,溶剂极性

的提高,将稳定正碳离子,

使反应速率加快。

SN 2反应:

在过渡态中不产生新的电荷,而且还使电荷分散,

溶剂的极性增加,不利于电荷的分散,使反应速稍有

降低。

在质子型溶剂中:亲核

试剂与溶剂形成氢键,

由此降低了试剂的亲核

性,不利于反应进行。

在质子型溶剂中:试剂的亲核性

强度顺序为:SH- > CN- > I- > OH- >

N3- > Br- > CH3CO2- > Cl - > F- > H2O


S N 2反应常在极性非质子型溶剂中进行。

极性非质子型溶剂 (Polar Aprotic Solvents)

不能与 Nu:形成氢键,不能使亲核试剂溶剂化,

使裸露的负离子作为亲核试剂,具有较高的反

应活性。

常见的极性非质子型溶剂有:


在极性非质子型溶剂中, X - 的反应活性顺序为

F - > Cl - > Br - > I -

质子型溶剂与非质子型溶剂对SN 2反应的影响:

溶剂 k2

DMF 3 × 103

CH3OH 3 × 10-2


四、邻基参与反应

位于邻近反应中心(通常为位)的具有亲核性的基团参与分子的亲核反应,叫邻基参与反应。

邻基参与的作用:1)加速化学反应;2)往往有环状中间产物生成

能参与的邻基:-CO2-、-O-、-OH、

-OR、NR2、-X、etc.



药物合成中的几个应用实例

1、普鲁卡因 Procaine

研究背景简介:

普鲁卡因是一个作用优良的局部麻醉药。临床最早(1884年)使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因(Cocaine)。因为毒性大,易成瘾,水溶液不稳定,来源有限等缺陷,所以人们开始了其代用品研究


在一系列的构效关系研究基础上,人们发现苯甲酸酯类化合物阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用在一系列的构效关系研究基础上,人们发现苯甲酸酯类化合物阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用


阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。


第四节 卤代烃的制法阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。

一、由烃制备

1. 烃的卤代

1)烷烃的卤代

活性:叔氢>仲氢>伯氢>CH4

某一异构体所占比例还得考虑能被取代的该种氢原子的个数。


2). 烯烃或芳烃阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。-H的取代


N nbs
为降低反应温度,可改用阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。N-溴丁二酰亚胺(简写NBS

非极性溶剂抑制了烯烃与HBr或Br2的亲电加成


历程阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。:


2.不饱和烃的加成(略)阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。

3.芳烃的氯甲基化反应(略)

二、由醇制备

常用卤化试剂有:HX、PX3、PX5、亚硫酰氯(又名二氯亚砜、SOCl2)


1.与氢卤酸作用阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。

为什么不能用醇与NaX作用来制得卤代烃?

2.与卤化磷作用


3.与亚硫酰氯作用阿索方或新阿索方的水溶度太小,不能供注射应用,而制成盐酸盐的酸性又太强,也不能应用。为了克服此缺点,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,终于在1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。

三、卤化物的互换


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