Entwicklungsneurobiologie
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Entwicklungsneurobiologie. IV. Musterbildung WS 2008/09. Differenzierungsspotential der Vorläuferzellen wird eingeschränkt während der Entwicklung. Regionale Unterschiede Regionale Identität. Neurale Induktion als Hemmung der Differenzierung des Ektoderms zu Epidermis.

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Entwicklungsneurobiologie

Entwicklungsneurobiologie

IV. Musterbildung

WS 2008/09


Differenzierungsspotential der Vorläuferzellen wird

eingeschränkt während der Entwicklung

  • Regionale Unterschiede

  • Regionale Identität



Zellen aus dem vorderen Teil der induzierten Neuralplatte (schwarz) werden mit Zellen

aus dem posterioren Notochord (gelb) gemischt in verschiedenen Verhältnissen:

Posteriore Markergene (Hindbrain, Spinal cord) werden durch Notochord induziert.


Aktivation transformation des neuroepithels
Aktivation-Transformation des Neuroepithels (schwarz) werden mit Zellen


Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung (schwarz) werden mit Zellen


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Morphogene spezifizieren direkt unterschiedliche Zell-

Schicksale durch unterschiedliche Morphogen-Konzentrationen


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Gradientenbildung und Aufrechterhaltung:

Bestimmt durch Produktion, Diffusion und Degradation

Diffusion erlaubt Gradienten über Felder von 50 Zellen (F. Crick)

Effektive Difusionsraten sind sehr klein

Degradation wird z.T. durch das Morphogen stimuliert (feed-f.)


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Interpretation von Gradienten:

(L. Wolpert: French Flag)


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Interpretation von Gradienten:

Es können zwischen 3-7 Schwellenwerte (Zellschicksale) durch einen

Gradienten bestimmt werden

Es werden kleine, 2-3-fache Konzentrationsunterschiede detektiert

Die Signaltransduktion ist linear (derselbe Rezeptor, derselbe Signalweg,

derselbe Transkriptionsfaktor bei unterschiedlichen Konzentrationen)

Morphogenkonzentration wird in Transkriptionsfaktorkonzentration über-

setzt (BMP4 in Smad2; Shh in Gli)


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Interpretation von Gradienten:

5. Unterschiedliche Gen-Promotoren besitzen unterschiedliche Affinitäten für

einen bestimmten Transcriptionsfaktor


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Interpretation von Gradienten:

6. Unterschiedliche Gen-Promotoren besitzen unterschiedliche Affinitäten für

einen bestimmten Repressor


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen


Musterbildung und Morphogen-Gradienten (schwarz) werden mit Zellen

Fehlerkorrektur:


1. Beispiel für A/P Musterbildung (schwarz) werden mit Zellen

Wnt kontrolliert A/P Musterbildung im Vorder-Hinterhirnbereich


Wnt kontrolliert A/P Musterbildung im Vorder-Hinterhirnbereich

(zusammen mit FGF und RA) - kaudalisierender Effekt

Frz bead in a: unter zukünft. MB

Wnt bead in b: unter zukünft. FB


Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung im Vorder-HinterhirnbereichHinterhirn


Rhombomeren sind Kompartimente Vorder-Hinterhirnbereich


Rhombomeren sind verschieden bzgl. Funktion ihrer Neuronen Vorder-Hinterhirnbereich

trochlear

n.trigeminal

n.facialis

n.glossopharyngeus

n.vagus

n.hypoglossus



Homöobox-Genfamilie (Hox-Komplexe) Vorder-Hinterhirnbereich


Transplantation von r4 nach r2 Vorder-Hinterhirnbereich

bei stage 9

A/P Identität und Hox codegleichzeitig

früh fest gelegt (stage 6-8), bevor sich

Neuralrohr schließt

Welchen Effekt hat die Eliminierung von z.B. Hoxb1?


Hoxb1 ist essentiell für die Entstehung von r4-Identität Vorder-Hinterhirnbereich

Wie wird die Expression von Hox-Genen im Hinterhirn kontrolliert?


Kontrolle der Expression von Hox-Genen im Hinterhirn Vorder-Hinterhirnbereich

durch Retinsäure

Wenn Retinsäure entfernt wird, fehlen r4-7, r1-3 vergrößert

Retinsäure wird lokal in

cervikalem paraxialem Mesoderm (Somiten)

Produziert, diffundiert ins Neuralrohr und

steuert Hox-Genexpression

Retinsäure führt zur A/P Transformation -

Rhombencephalon vergrößert

Mittelhirn und Vorderhirn kleiner.

Retinsäure ist ein Derivat von Vitamin A; Aktiviert sog. Kern-

Rezeptoren; ist bei vielen Musterbildungsprozessen beteiligt

z.B. A/P Polarität der Extremitäten


Unterschiedliche typen von motoneuronen im r ckenmark funktion und lokalisation

Anterior-posteriore (A/P) Musterbildung im Vorder-HinterhirnbereichRückenmark

Unterschiedliche Typen von Motoneuronen im Rückenmark: Funktion und Lokalisation

P

MMC

CT

A

LMC

A/P Identität von Motoneuronen im RM durch Hox-Gene bestimmt



Induktion der Hox gene Expression durch verschiedene FGF-Konzentrationen

A

5 ng/ml FGF

brachial

25 ng/ml FGF

thorakal

125 ng/ml FGF

lumbar

625 ng/ml FGF

P


Jeder muskel 50 wird von einer spezifischen motoneurongruppe pool innerviert
Jeder Muskel (50) wird von einer spezifischen Motoneurongruppe (pool) innerviert

P

A

brachial




Dorsoventrale Musterbildung im (A/P) in LMCRückenmark


Das ventralisierende Signal aus dem Notochord ist ein (A/P) in LMC

sekretiertes Protein: sonic hedgehog (shh)



Shh reprimiert Pax3,7 > Pax6 (A/P) in LMC

Typ I Homöobox-Gene und induziert Typ II ...


Definition von Bereichen mit unterschiedlicher Homöodomänen-Genexpression

In den unterschiedlichen Bereichen entstehen verschiedene ventrale Neuronen


Shh ist ein Morphogen Homöodomänen-Genexpression

„Identische Vorläuferzellen differenzieren in Abhängigkeit von der Konzentration

eines Morphogens zu unterschiedlichen Zelltypen“

Nicht nur die Konzentration sondern auch die Dauer ist wichtig

(Dessaud et al., (2007) Nature 450, 717-720)


Dorsalisierende Signale im ZNS Homöodomänen-Genexpression


  • Im dorsalen Rückenmark entstehen Neuralleiste, Deckplatte (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)

  • Die Entstehung erfordert dorsalisierende induktive Signale.

  • Bone morphogenetic proteins (BMPs) werden im epidermalen Ektoderm exprimiert und induzieren Neuralleiste (slug).

  • Dorsale Interneuronen enstehen später unter dem Einfluß von Signalen (BMPs) aus der Deckplatte.


Musterbildung im dorsalen r ckenmark
Musterbildung im dorsalen Rückenmark (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)

Unterschiedliche neuronale Phänotypen werden

  • durch unterschiedliche Konzentrationen von BMPs (A) als auch selektiv

  • durch verschiedene Mitglieder der BMP Familie induziert (B)


  • GDF-7 wird in der Deckplatte exprimiert. (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)

  • Im GDF-7 knockout verschwindet die mATH1- Expression und D1A Interneurone entstehen nicht.

  • D1B Neurone sind nicht betroffen.


Eliminierung der Deckplatte durch Diphterietoxin-GDF7: (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)Beweis dass die Entwicklung der dorsalen Interneurone D1A, D1B und D2 von Signalen aus der Deckplatte bestimmt wird.


Integration der A/P- und D/V Positionsinformation (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)

ektopisch shh

shh

ektopische dopaminerge Neuronen

dopaminerge Neuronen

serotoninerge Neuronen

Motoneuronen


Musterbildung im mittelhirn vorderhirn
Musterbildung im Mittelhirn-Vorderhirn (roof plate) und dorsale Interneuronen (C)


Prosomeren im Mittel- und Vorderhirnbereich der Neuralplatte zu erkennen durch die Expression von Transkriptionsfaktoren


A p und d v signale auch im mittel zwischen und telencephalon
A/P und D/V Signale auch im Mittel-, Zwischen- und Telencephalon

BMP

in der MHB

FGF

Shh

BMP

Shh


Zusammenfassung i
Zusammenfassung I Telencephalon

  • A/P Musterbildung durch Gradienten sekretierter Faktoren mit kaudalisierender Funktion

    (Vorderhirn Wnt, Rautenhirn Retinsäure, Rückenmark FGF)

  • A/P Muster durch Hox-Gene im Rückenmark und Rautenhirn

    (durch FGF und Retinsäure induziert)

  • D/V Musterbildung durch Gradienten sekretierter Faktoren

    (shh, BMPs) mit ventralisierender/dorsalisierender Funktion

  • Identische D/V Signale im Rückenmark, Hinterhirn, Mittelhirn und Endhirn (shh, BMPs).


Zusammenfassung ii
Zusammenfassung II Telencephalon

  • D/V Muster durch Homöoprotein-Domänen (Pax6, Dlx ...)

  • durch shh, BMPs induziert.

  • Dorsale Signale aus Ektoderm, ventrale aus Mesoderm,

  • später beide ins Neuroektoderm verlagert (Boden- und

  • Deckplatte).

  • D/V Signale kommen nach A/P Muster

  • 3D-Koordinatensystem. das die regionale Identität definiert.


MHB ist ein ‚Signalzentrum‘ wie Bodenplatte/Deckplatte Telencephalon

(FGF8 Applikation zeigt denselben Effekt)


BMPs sind für die Entstehung dorsaler Phänotypen im ZNS verantwortlich

A) Frühes Stadium:

B) Späteres Stadium:


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