Cancer Pain Management Guidelines

1. MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY Cancer Pain Management Guidelines Consalvo Mattia UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-Chirurgiche Polo Pontino Sapienza Università di Roma Area Culturale Dolore SIAARTI

2. World Health Organ Tech Rep Ser. 1990;804:1-75. Cancer pain relief and palliative care. Report of a WHO Expert Committee WHO Analgesic Ladder 3 STRONG Opioids ± non-opioids ± adiuvants 2 WEAK Opioids ± non-opioids ± adiuvants 1 Non-opioids ± adiuvants

3. One more … fourth “interventional” step

4. ANALGESIC continuum vs ladder

6. Only 37 elegible studies • The adequate analgesia was achieved by 45 to 100% of the patients with pain who were using of the WHO ladder. • The nausea, constipation, and vomiting were the most experienced side effects. • Breakthrough or incidental pain had not had good relief. • Against this background, the use of analgesic and adjuvant drugs is relatively simple, effective, and relatively safe and should be available to all patients throughout the world.

7. Distinction between WEAK and STRONG opioids This distinction is arbitrary for practical purposes It does not reflect pharmacological differences It is based on the existence of a ceiling effect and on the manner in which these drugs are usuallyprescribed. Weak opioids are not scheduled drugs in many countries.

8. ? TIME TO MODIFY ? The WHO three-step ladder is likely to succeed in treating gradually progressive pain, but it is effective for treating pain that is severe to begin with? E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

9. The clinical usefulness of the “WEAK” opioids (or “step II” medications) in the management of cancer pain has been challenged Patients who were started on “strong” opioids had significantly better pain relief than those who were treated according to the WHO guidelines The practical implication of adherence to the three-steps analgesic ladder is that pharmacological treatment is “pushed” as hard as possible before alternative options are considered E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

10. take an“analgesic elevator” to the appropriate floor rather than climb up a ladder NEW APPROACH

11. Is it reasonable to administer massive doses of NSAIDs or weak opioids in order to avoid strong opioids? What is the rationale for starting therapy in terminal patients with the weakest analgesic agents? AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line treatment in patients with terminal cancer 100 patients  INTRACTABLE CANCER  VAS<6

12. Three steps analgesic ladder Is it time to eliminate the second step? Is it time to redefine the analgesic ladder?

13. STRONG WEAK 2 steps 3 steps

14. Results 54 Patients with multiple viscera or bone metastases or with locally advanced disease Percentage of days with: WORST pain ≥5 (22.8 vs 28.6%, p<0.001) WORST pain ≥7 (8.6 vs 11.2%, p=0.023). Grades 3 and 4 anorexia and constipation were more frequently reported in the innovative strategy arm A direct move to the III STEP of the WHO analgesic ladder is feasible and could reduce pain scores but also requires careful management of side effects

15. Opioid choice SIX FACTORS 1 Convenience 2 Availability 3 Cost 4 Familiarity 5 Experience 6 Patient preference Regime di trattamento semplice = maggiore compliance Disponibilità del farmaco Costo del trattamento Esperienza del medico sui diversi oppioidi disponibili nel paese Disponibilità di esperti su tecniche invasive Preferenza del singolo paziente

16. UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La scelta di uno piuttosto che di un altro dipende dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dall’efficacia e dalla tollerabilità. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

17. Full & Partial AgonistsAntagonists

18. Full & Partial Agonists Morfina Buprenorfina Effetto tetto

19. UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose “giusta” è quella che allevia il dolore del paziente. I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, l’età del paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di somministrazione disponibili. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

20. Titrate Opioids to Effect SERIOUS ADVERSE EVENTS Dose of opiate Pain free PAIN INTENSITY Time • The Key Principle is • Titrate the Dose Against the Desired Effect • Pain Relief • Minimize Unwanted Effects

21. Safe and effective opiate use If the patient is asking for more opioid then it usually signals inadequate pain control: Too little drug Too long between doses Too little attention paid to the patient Too much reliance on rigid (inadequate) prescriptions

22. Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

23. SIDE EFFECTS MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

24. Effetti collaterali degli Oppioidi Le possibili situazioni che possono configurarsi a causa degli Effetti collaterali collegati all’utilizzo di Oppioidi sono: Buon controllo del dolore ma Effetti collaterali intollerabili Dolore non controllato ed impossibilità ad incrementare la dose a causa degli Effetti collaterali C.Ripamonti, S. Mercadante, 2000

25. Quality of Life (Qualità di Vita) ed Effetti collaterali Gli Effetti collaterali, se monitorati con attenzione ed eventualmente prevenuti, sono solitamente gestibili Il dolore può limitare la Qualità di Vita molto più degli Effetti collaterali degli Oppioidi Ripamonti, Mercadante 2000

26. Opioids: side effects Constipation is a very common and uncomfortable side effect of opiate use. A stool softener and aperients should be prescribed when opiates are commenced. Doses of stool softeners and aperients should be increased as the opioid dose increases. Nausea and vomiting can occur at the commencement of opioid therapy but can be relatively easily managed by prescribing an antiemetic. This side effect usually settles down after 2-3 days. Pruritusis not an uncommon side effect and is usually relieved with an antihistamine.

27. Opioids: side effects Sedation often occurs at the commencement of therapy with opioids and whenever the dose is increased. It is possible to reassure families that once a stable dose has been achieved drowsiness decreases and pts are usually active, alert and pain free. Respiratory depression can occur but is very unlikely if doses are carefully titrated. The effects upon breathing pattern in patients who are experiencing air hunger is beneficial. administering oxygen as required if necessary giving small doses of naloxone every few minutes MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

28. Mostfrequentlyreportedadverseevents

29. La Costipazione Indotta da Oppioidi Inibizione della motilità intestinale Fattori genetici, che regolano il numero e le funzioni dei Recettori (ad es. l’espressività), spiegano le variazioni inter-individuali al trattamento con Oppioidi sia per l’efficacia sia per l’incidenza e la gravità di effetti collaterali, quali la CIO

30. Meccanismi alla base della Costipazione da Oppioidi Il legame dell’Oppioide al recettore mu (μ), provoca l’iperpolarizzazione della membrana cellulare delle cellule nervose dei plessi mioenterici, inibendo la secrezione del neurotrasmettitore specifico (NT) Nel caso dell’effetto costipante, il neurotrasmettitore coinvolto a livello intestinale è l’Acetilcolina (Ach) • •

31. Il rallentamento del transito intestinale indotto da Oppioidi ha due componenti Componente Centrale: Si ottiene Costipazione iniettando microdosi di Oppioidi nei ventricoli cerebrali o per via intratecale. L’azione costipante centrale è meno importante di quella periferica. Componente Periferica: Il naloxone (antagonista puro degli Oppioidi) somministrato x os non passa la BEE ma antagonizza l’effetto costipante degli Oppioidi. Ciò dimostra che agisce spiazzando gli Oppioidi dai recettori intestinali, antagonizzandone l’azione costipante. Dimostra soprattutto il meccanismo recettoriale intestinale degli Oppioidi, causa principale della CIO.

32. Myenteric plexus The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut Myenteric plexus Located between circular and longitudinal smooth muscle layers of the bowel Submucosal plexus Located in the submucosa Enteric neurons synthesise endogenous opioid peptides: Met-enkephalin, leu-enkephalin, b-endorphin and dinorphin Submucosal plexus

33. Oxycodone/Naloxone

34. OXYCODONE/NALOXONEWorld InstituteofPain (WIP) Congress, Budapest PRELIMINARY RESULTS A Phase III trial of 463 patients was designed to evaluate thesymptoms of constipation of the oral PR oxycodone / naloxone combination tablet compared to PR oxycodone tablets. Reduction in the impact of opioid-induced bowel dysfunction Reduction in the use of laxatives

35. Methylnaltrexone for OIC • Advanced illness • No response to usual laxatives • Subcutaneous injection (1 single dose every other day)

36. Methylnaltrexone bromide Selective antagonist of opioid binding at the mu-receptor [Ki=28nM], with 8-fold less potentcy for kappa [Ki=230nM], and much reduced affinity for delta. As a QUATERNARY AMINE, the ability to cross the BBB is RESTRICTED. This allows methylnaltrexone to function as a PERIPHERALLY ACTING MU-OPIOID ANTAGONIST in tissue such as the GI tract, WITHOUT impacting opioid-mediated analgesia on CNS.

37. Controllo degli Effetti collaterali degli Oppioidi La pratica clinica consente di notare che in una minoranza di pazienti in terapia con Oppioidi si verifica uno squilibrio tra il controllo della sintomatologia dolorosa e gli Effetti collaterali riferiti. Ripamonti, Mercadante 2000

38. Effetti collaterali indotti dagli Oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Effetti nel mantenimento Effetti iniziali • Nausea, vomito (30%) • Stipsi (30-90%) • Sonnolenza (10-20%) • Prurito (2%) • Confusione, prostrazione (3-5%) • Ritenzione urinaria (5-10%) • Stipsi (30-90%) • Xerostomia (40%) • Delirium* (10-80%) • Allucinazioni* (14%) • Mioclono* (9%) • Convulsioni (1,5%) • Vertigini (3%) • Depr. Respir.*(1%) • Ritenz. Urinaria* (1%) Perché scompaiono o calano? perché si instaura una tolleranza anche agli effetti collaterali (tranne che per la Stipsi) * Effetti rari dovuti adiperdosaggio o accumulo

39. Destro-proposs Morfina Buprenorfina Fentanyl Tramadolo Ossicod. Codeina Metadone ++ ++ + ++ + ++ + + 2/3 immodif + + + ++ ++ + ++ + + + ++ + ++ + Metabolismo epatico Eliminazione Epatica (bile) renale Metaboliti attivi Eliminazione dei metaboliti Renale epatica Oppioidi: metaboliti attivi e funzionalità epato-renale

40. Farmacogenetica: farmacocinetica Vie metaboliche I farmaci vengono metabolizzati nel fegato o in altri tessuti attraverso le fasi I (biotrasformazione) e II (coniugazione) che rendono il composto idrosolubile e quindi eliminabile dall’organismo FASE 1 FASE 2 • ossidazione • idrossilazione • riduzione • idrolisi ESCREZIONE FARMACO • coniugazione

41. Farmacogenetica: destino di un farmaco Una variazione genetica può alterare l’azione di un farmaco interferendo sia nei processi farmacocinetici sia in quelli farmacodinamici Galley HF et al, 2005

42. Farmacogenetica: farmacocinetica Polimorfismo CYP450 2D6 Poor metabolizer Intermediate metabolizer Extensive metabolizer Ultraextensive metabolizer

43. McClellan K e Scott LJ, 2003 Associazione Tramadolo - Paracetamolo • IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI • Associazione paracetamolo/tramadolo rapporto di dosi 9:1 • Effetto additivo per rapporti di dosi 6:1 • Effetto sinergico per rapporti di dose 19:1 • Le dosi delle due molecole sono state scelte per ottenere un effetto additivo. Tramadolo 37.5 mg/APAP 325 mg

44. Associazione paracetamolo/tramadolo: cinetica Confronto dopo somministrazione delle singole molecole o somministrazione concomitante La somministrazione per via orale in dose singola di paracetamolo (975 mg) e di tramadolo (112.5 mg) non ha determinato modificazioni dei principali parametri farmacocinetici rispetto alle rispettive molecole assunte singolarmente Liao S et Al, 1997

45. Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

46. Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

47. Equianalgesic doses

48. The evaluation was conducted by interviewing 1,000 patients on stable doses of opioids, with or without benzodiazepines, antidepressants, and their combinations. Patients were categorized into 4 groups with Group 1 receiving opioids only (n = 143), Group 2 receiving opioids and benzodiazepines (n = 159), Group 3 receiving opioids and antidepressants (n = 113), Group 4 received opioids, benzodiazepines, and antidepressants (n = 118).

49. Opioid + BDZ + Antidep Opioid + Anti dep Opioid + BDZ Opioidonly Prevalence of side effects

50. Nella scelta della strategia farmacologica più appropriata è necessario far riferimento a regole pratiche; il medico deve: Scegliere l'analgesico appropriato Prescrivere la dose appropriata Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente Trattare il Breaktrough Pain. Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario Usare i farmaci adiuvanti Prevenire e trattare gli effetti collaterali Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia