AMİLOİDOZİS

1. AMİLOİDOZİS Biriken madde: AMİLOİD Biriktiği yer: Hücreler arası mesafe, damar duvarları ve bazal membranlar

2. Amiloid • H-E ile amorf, eosinofilik, hyalen bir madde olarak görülür Böbrek Amorf: Şekilsiz, biçimsiz,sınırları belli olmayan Myokard

3. Amiloid • Tek bir kimyasal madde değildir • 2 major ve birçok minör biyokimyasal tipi vardır

4. Amiloidozis • Tek bir hastalık olmayıp, ışık mikroskopik olarak benzer görünümlü ancak, farklı biyokimyasal yapıda proteinlerin depolanması ile karakterli bir grup hastalıktır.

5. Etkilenen organ ve dokular • İodin solüsyonu damlatılınca sarı kırmızı kahverengi renk alır • Devamında dilüe sülfirik asit damlatılırsa mavi-viole renk alır

6. “starchlike”: nişasta benzeri

7. Amiloid • Birikince de çevre hücreleri basıya uğratır

8. Amiloidi • Fibrin, skleroz, fibrozis, fibrin trombusu, hyalin gibi diğer benzer birikimlerden ayırmak için • Histokimyasal teknikler kullanılır • En yaygın kullanılan ve güvenilir olan “Congo red” boyasıdır

9. Amiloid, retikülin lifi hemen hiç içermez. Bu nedenle MS negatifdir. PAS ile zayıf pozitiflik verir, Trikrom boyaları ile mavi renge boyanır, Kongo kırmızısı ile kuvvetli pozitif boyanır.

10. Sternberg

11. Kongo kırmızısı • Amiloidi,ışık mikroskobunda pembe-kırmızı renge boyar • Polarize mikroskopta yeşil renkli “birefringence” verir (ışığı çift kırar) Karaciğer

12. Diğer boyalar H&E • Kristal Viyole • İmmünhistokimyasal yöntemler (İHK) Kristal viyole İHK ile AA amiloid

13. Amiloidin fizik yapısı • %95’i 7.5-10nm çapında , -pleated tabaka yapısında (-katlantı düzleminde) dallanmayan fibrillerden oluşur • Kongo red pozitifliği -pleated yapısı nedeniyledir

14. Amiloidin fizik yapısı • %5’ i ise P komponentden oluşur • Bu komponent PAS pozitiflikten sorumludur • Non-fibriller, pentagonaldir, CRP ile yapısal uygunluk (benzerlik) gösterir • Alfa glikoprotein, sülfatlı proteoglikan ve glicosaminoglikandır • Doku birikimi için gerekli olabilir!

15. En sık görülen amiloid formları • 1-Amiloid hafif –light- zincir (AL) • 2-Amiloid associated (AA) • 3-Transtiretin (TTR) • 4-ß2 mikroglobulin (A 2m) • 5-ß-amiloid protein (A ) • 6-Deriye lokalize amiloid (AK) • 7.Endokrin amiloid (AE)

16. 1-AL (amiloid hafif -light- zincir) • Plazma hücre kaynaklıdır ve immünglobulin (Ig) hafif zincirler içerir • Çoğunlukla lamda () hafif zincirler, özellikle de  VI tip içerir • Bazen kappa () hafif zincirler de içerebilir

17. AL tipi amiloid fibril proteini • Ig sentez eden hücrelerde oluşur ve • Birikim monoklonal B hücre çoğalması ile giden hastalıklarda olur • Bu hastalıklara B hücre diskrazileri de denmektedir • AL tipi amiloid, hem primer hem de sekonder amiloidozis denen klinik tablolarda birikebilir

18. 2-AA (amiloid associated) • Karaciğerde sentezlenen Ig yapısında olmayan bir proteindir • Serum -1 globuline benzer • Serum amiloid-associated (serum protein ile asosiye protein) (SAA) denen prekürsör proteinden orjin alır. • SAA karaciğerde sentez edilir ve serum HDL3 lipoprotein alt grubuna bağlı taşınır

19. SAA • Akut faz reaktanı olarak da davranır • İltihabi bir durumda 24 saatte 1000 katına çıkar

20. 2-AA (amiloid associated) • Sekonder amiloidozis olarak tanımlanan klinik tablolarda birikir • AA proteini , kronik iltihabi hastalıklara sekonder depolanan amiloidin major komponentidir

21. 3-Transtiretin (TTR) • Serumda tiroksin ve retinole bağlanarak dolaşır-Trans-ti-retin- • Önceden pre-alb deniyordu • Mutant formu familyal amiloid polinöropatiler denen bir grup genetik hastalıkta birikir • Yaşlılarda kalpte normal formu birikir (senil sistemik amiloidozis)

22. 4.ß2 mikroglobulin (A 2m) • MHC class I molekülünün bir komponenti olan normal bir serum proteini • Uzun süre hemodializ olan hastalarda sinovium, tendon ve eklem kılıflarında birikir

23. 5-ß-amiloid protein (A ) • Alzheimer hastalığında beyindeki plakların merkezinde ve kan damarları duvarlarında birikir • amiloid prekürsör protein (APP) denen büyük bir transmembran glikoproteinden oluşur

24. Bahsi geçenlere ek olarak amiloid birikimlerinin prokalsitonin, proinsülin gibi hormonlar ve keratinden de kaynaklandığı rapor edilmiştir

25. Amiloidozisin Sınıflaması • Sistemik (jeneralize) • Lokalize (tek bir organa sınırlı)

26. Kliniğe göre sistemik amiloidozi • Primer amiloidozis (immünosit diskrazileri ile birlikte) • Sekonder amiloidozis (kronik iltihabi hastalık veya doku destrüktif proçes) • Herediter (familial) amiloidozis-heterojen bir grup hastalık

27. 1.Amiloidozisli immünosit diskrazileri (Primer amiloidozis) • GeneldeAL tipinde sistemik birikim olur • ABD’de amiloidin en sık formudur • Multipl myelomluların %5-15’ i • Hafif zincir proteinler  veya  (Bence Jones proteinleri olarak da ifade edilir) • Amiloidozis gelişen tüm myelomlu hastalarda Bence Jones proteini serum ve/veya idrarda tesbit edilir

28. Bence Jones proteini olan myelomlu her hastada amiloidozis gelişmez • Bu nedenle AL amiloidozis oluşması için Bence Jones proteini gerekli ancak, yeterli değildir

29. AL amiloidozisli hastaların büyük çoğunluğunda klasik multipl myelom tablosu yoktur • Ancak, serumda monoklonal Ig’ ler veya serbest hafif zincirler bulunur • Çoğunda kemik iliğinde plazma hücrelerinde orta derecede artış vardır • Bu hastalarda kitle oluşturmayan, ancak anormal yapıda protein üreten B hücre diskrazisi vardır • (Primer amiloidozis)

30. 2.Reaktif sistemik amiloidozis • Biriken amiloid AA’ dır • Önceki adı: Sekonder amiloidozis • Önceki sık nedenler: Tbc, bronşiektazi, osteomyelit • Bugün: RA, ankilozan spondilit, inflamatuar barsak hastalığı: rejional enterit ve ülseratif kolit

31. Reaktif sistemik amiloidozis • Heroin-uyuşturucu kullananlarda deri enfeksiyonları nedeni ile • Non-immün orjinli tümörler. en sık böbrek hücreli karsinom ve Hodgkin lenfomada

32. 3.Hemodializ birlikte amiloidozis • Uzun süreli hemodializ alan hastalarda • ß2 mikroglobulin (A 2m) birikir • Serumda yüksek konsantrasyondadır ve dolaşımda kalır • Sinovium, eklemler ve tendon kılıflarında birikir

33. 4.Heredofamilial amiloidozis • Belirli coğrafi alanlara özgü familial formlar vardır • En sık olan ve en iyi bilinen “familial mediterranean fever” dır • Periton, plevra, sinovial membran gibi serozal yüzeylerin inflamasyonu ile birlikte sebebi bilinmeyen bir hastalıktır

34. Familial mediterranean fever • Ürünü “pyrin” denen, görevi nötrofil fonksiyonu inhibisyonu olan bir gendeki mutasyonlar hastalıkdan sorumlu tutulmaktadır • Geçiş otozomal resesifdir • Hastalıkta AA amiloidin sistemik birikimi olmaktadır

35. Otosomal dominant bir grup familial hastalıkda periferik ve otonomik sinirlerde amiloid birikir • Familial amiloidotik polinöropatiler diye bilinir • Bu grup hastalarda biriken amiloid fibriller, mutant transtiretindir (ATTR)

36. Lokalize amiloidozis • Tek bir organ veya dokudaki nodüler veya mikroskopik birikimler • Nodüler (tümör oluşturan) olanlar en sık akciğer, larinks, deri, mesane, dil ve göz çevresindedir • Nodüler amiloid çevresinde lenfosit ve plazma hücreleri vardır • Bazı birikimlerde amiloid AL proteindir ve bu immünosit kaynaklı lokalize bir form olabilir

37. Endokrin amiloid • Endokrin tümörlerde lokalize amiloid mikroskopik olarak birikebilir • Tiroid medüller karsinomu, pankreasın adacık tümörleri, feokromositomlar, midenin undiferansiye karsinomu, Tip II DM’da pankreas Langerhans adacıklarında • Amiloid bu durumlarda, hormonlar (medüller Ca da) veya proteinlerden (adacık amiloid polipeptid gibi) kaynaklanır

38. 5.Yaşlılık amiloidi (aslında bir sistemik amiloidozdur) • Senil sistemik amiloidoz: Genelde 7. ve 8. dekaddaki sistemik amiloid birikimidir • Dominant tutulum, kalp tutulumu ve kalbin disfonksiyonuna neden olduğundan • Önceleri “senil kardiak amiloidoz” olarak bilinirdi • Restriktif kardiomyopati ve aritmilere neden olabilir • Biriken amiloid ATTR dir

39. Sporadik senil sistemik amiloidozda (diğer bir form) dominant tutulan organ gene kalptir ve ATTR in mutant formu birikir

40. PATOGENEZ • Stimulus Bilinmeyen Kronik iltihap • (karsinojen?) • Monoklonal B lenfosit Makrofaj aktivasyonu • çoğalması • IL1 ve 6 • Plazma hücreleri Karaciğer hücreler • Çözünebilir Ig hafif zincirler SAA protein • Öncü protein • Çözünemeyen AL protein AA protein • fibriller

41. Fig. 2. Summary of the putative pathogenetic pathway(s) leading to the formation and deposition of AA amyloid

42. PATOGENEZ • Amiloid biriken hastalarda SAA’yı parçalayan monosit kaynaklı enzimlerde defekt ve tam olmayan parçalanma söz konusudur • Alternatif görüş: SAA’ da genetik yapısal anomali nedeniyle tam parçalanmaya direnç olmasıdır

43. PATOGENEZ • AL amiloidde, özel hafif zincirler tam proteolize dirençlidir • Familial amiloidozda ise,TTR’ lerin aşırı üretimi yoktur. Yapıdaki genetik değişikliklerin neden olduğu ileri sürülmiştür • Prekürsör proteinlerin fibrillere dönüşümünde sorumlu bugün için “makrofajlar” olarak görülmekte, kesin bilinmemektedir.

44. MORFOLOJİ • Kronik inflamatuar hastalıklara sekonder amiloidozda, en şiddetli sistemik tutulum görülür • Sekonder amiloidozda böbrekler, dalak, lenf nodları, adrenaller ve tiroid ile diğer dokular tutulur (AA amiloid) • İmmünosit diskrazileri ile birlikte amiloidozu, sekonder formdan organ dağılımı ile ayırd edilemez, sıklıkla kalp, böbrek, GI yol, periferal sinirler, deri ve dil tutulur (AL amiloid)

45. Başlangıçta organlar normal büyüklükte olabilir • Birikim ilerledikçe, • Makroskopik olarak organlar genişlemiş, katı ve mumsudur. Kesit yüzeyi iodin ile sarı, sülfirik asit uygulaması ile mavi, viole renge dönüşür • Çok ileri dönemde organlar büzüşüp, küçülebilir

46. Histolojik tanıda • En sık kullanılan ve en güvenilir olan “Kongo red” dir ve amiloidin ß katlantı düzlemi yapısına bağlı olarak tüm amiloid formlarında pozitifdir. Polarize ışık altında ise yeşil renkli çift kırma gösterir • AA protein potasyum permanganat ile temasdan sonra “Kongo red” negatif olur. Diğer amiloid formlarında bu durum görülmez

47. IHK sal da ayrım yapılabilir. AA, A 2m ve ATTR birikimi bu şekilde gösterilebilir • AL amiloid, hafif zincir sabit bölgesini değil, değişken bölgesini içerdiği için  ve  hafif zincir ile her zaman İHK sal olarak boyanmayabilir

48. Böbrek • Organ tutulumunun en sık ve en şiddetli formudur • Amiloide bağlı ölümün major sebebidir • Böbrek normal veya büyük olabilir. İleri dönemde küçülür • Histolojik olarak primer olarak glomerülde, mesangium ve glomerülün kapiller bazal membranlarında birikir • İnterstisyel peritubuler doku, arterler ve arteriollerin duvarlarında birikir

49. Dalak • Normal, orta veya çok büyük (800gm a kadar) olabilir • Birikim 2 paternde olabilir • 1.Foliküller tutulur (Sago dalağı) • 2.Splenik sinüslerin duvarı ve kırmızı pulpanın yumuşak dıku ağı tutulur. Haritaya benzer görünümlü “Lardaceous dalak” oluşur. Foliküller tutulmaz.

50. Karaciğer • Normal, orta veya çok büyük (8000 gm a kadar) olabilir • Amiloid, ilk olarak Disse aralığında birikir • Karaciğer fonksiyonları çoğu zaman korunur