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第一讲

第一讲. 河北化工医药职业技术学院. 第二章 卤代技术. 制药工程教研室 李丽娟. 学习目标. 1 ．掌握卤素、次卤酸（酯）、 N- 卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、反应规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。 2 ．理解脂肪烃及芳烃侧链 α- 位取代卤化的条件及影响因素。. 主要内容. 概述 加成卤化 取代卤化 置换卤化. 第一节 概述. 一、概念 在有机化合物分子中引入卤原子建立碳 — 卤键的反应称为卤化反应 。 二、卤化类型及卤化剂 加成反应、取代反应、置换反应. 卤化类型. 三、卤化技术的应用. （ 1 ）卤化物常常是一类重要的中间体

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第一讲

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Presentation Transcript

  1. 第一讲

  2. 河北化工医药职业技术学院 第二章 卤代技术 制药工程教研室 李丽娟

  3. 学习目标 • 1．掌握卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、反应规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。 • 2．理解脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化的条件及影响因素。

  4. 主要内容 • 概述 • 加成卤化 • 取代卤化 • 置换卤化

  5. 第一节 概述 一、概念 • 在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。 二、卤化类型及卤化剂 • 加成反应、取代反应、置换反应

  6. 卤化类型

  7. 三、卤化技术的应用 （1）卤化物常常是一类重要的中间体 （2）制备不同生理活性的含卤素药物 （3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻 断基等。

  8. 第二节 加成卤化 一、卤素与烯烃加成 二、卤化氢与烯烃加成 三、其他卤化剂与烯烃加成

  9. 一、卤素与烯烃加成 • 1.反应原理 说明：（1）氯和溴与烯烃的加成产物主要是反式加成物。 （2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成物。

  10. 一、卤素与烯烃加成 2．主要影响因素 • （1）烯烃 反应活性取决于中间体碳正离子的稳定性。 • （2）卤素 氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。 • （3）溶剂 ①常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醚等惰性溶剂；②亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到1，2-二卤化物和其他加成物。填加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1，2-二卤化物的比例。

  11. 一、卤素与烯烃加成 • （4）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量 Lewis酸或叔胺等进行催化，提高卤素的活性，促使反应顺 利进行。 • （5）温度较低的温度下进行。

  12. 二、卤化氢与烯烃加成 1．亲电加成 • （1）反应历程 质子对双键进行亲电进攻，形成一个碳正离子中间体，然后卤素负离子与之结合，形成反式加成产物。遵循马氏规则。

  13. 二、卤化氢与烯烃加成 • （2）影响因素 ①卤化氢的活性：HI>HBr>HCl>HF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。

  14. 二、卤化氢与烯烃加成 • ②烯烃的结构 双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双键碳原子上有吸电子基，如—COOH、—CN、—CF3等时，得到与马氏规则相反的产物。

  15. 二、卤化氢与烯烃加成 • （3）应用 操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。

  16. 二、卤化氢与烯烃加成 2．自由基加成 • 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物——过氧化物效应。

  17. 三、其他卤化剂与烯烃加成 1．次卤酸与烯烃加成 • （1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，羟基加在含取代基较多的双键碳上。 • （2）次卤酸制备方法：常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。

  18. 三、其他卤化剂与烯烃加成 • （3）在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可得β-碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。

  19. 三、其他卤化剂与烯烃加成 2．N-卤代酰胺与烯烃加成 • （1）N-卤代酰胺结构式：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS） • （2）亲核性溶剂中反应，N-卤代酰胺与烯烃加成可制得α-卤代醇。反应历程类似于卤素与烯烃的亲电加成，卤正离子由N-卤代酰胺提供，负离子来自溶剂，定位也遵循马氏规则。

  20. 三、其他卤化剂与烯烃加成 • 水溶性差的烯烃（如甾体化合物）可在有机溶剂中与N -卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。

  21. 第三节 取代卤化 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 二、芳环上的取代卤化 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 四、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化

  22. 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 • 1．反应历程： 自由基历程

  23. 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 2．影响因素与反应条件 • （1）引发条件 高温、光照或自由基引发剂 • （2）引发剂 两大类 • 一类是过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等；另一类是对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁腈（AIBN）等，引发剂用量一般为5～10%。 • 在具体的反应过程中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。

  24. 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 • （3）催化剂及杂质 • 用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。 • （4）卤化试剂与溶剂 • 卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等 。N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好 。 • 采用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非极性惰性溶剂，以免自由基反应的终止。

  25. 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 • （5）作用物结构 • 被卤化物氢原子活性次序为：ArCH2-H>CH2=CH-CH2-H>>叔C-H>仲C-H>伯C-H

  26. 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 • 2．应用实例：对硝基苄基溴的合成 • 自由基反应 • （1）在装有机械搅拌及石英管（内装卤钨灯）的反应器内，加 入溶剂和对硝基甲苯，搅拌下升温至回流，打开卤钨灯。 • （2）回流液不呈红棕色，滴加溴。 • （3）用薄层分析或色谱分析确定反应终点，减压蒸馏回收溶 剂，加石油醚重结晶得产品。

  27. 液溴 石油醚 对硝基甲苯 重结晶 减压蒸馏 卤化 苯 产品 对硝基苄基溴生产流程

  28. 第二讲

  29. 学习目标 • 1.理解羰基α-位取代卤化的原理、反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用； • 2.掌握芳环卤取代技术的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。 • 3．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法。

  30. 第三节 取代卤化 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 二、芳环上的取代卤化 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 四、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化

  31. 二、芳环上的取代卤化 1.反应历程

  32. 二、芳环上的取代卤化 2．影响因素与反应条件 • （1）芳烃结构 • 芳环上含有给电子基时，卤取代容易进行，主要形成邻对位异构体，常发生多卤代反应；反之，芳环上含有吸电子基时，卤化反应难以进行，需要加入催化剂并在较高温度下进行。 • （2）卤化剂 • 活性次序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。 • 次氯酸（HOCl）、硫化氯（S2Cl2）、硫酰氯（SO2Cl2）、次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）等；常用的溴化试剂还有NBS、HOBr、酰基次溴酸酐（AcOBr）等

  33. 二、芳环上的取代卤化 • （3）催化剂 • 常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等 • （4）反应介质 • 水、酸性水溶液；另一类是乙酸、氯仿或其他卤代烃等有机溶剂。

  34. 二、芳环上的取代卤化 • 3．应用

  35. 双碘喹啉的合成 操作方法： • 1.容器中投入碘及等摩尔的氯气，制备ICl。完成后，加盐酸溶液； • 2.反应器中加原料，反应，静止过夜，盐酸溶液洗涤、滤干。滤饼加 入重亚硫酸钠直至出现SO2气味为止。过滤，依次用水、亚硫酸 钠、水洗至中性，乙醇洗涤， 烘干即得成品。

  36. 三、羰基化合物的α-位取代卤化 1．酮的α-卤取代 • （1）基本原理 • 酸催化反应： 碱催化反应：

  37. 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 • （2）影响因素 • ①催化剂 • 酸催化 常用质子酸或Lewis酸，生成的HBr或HI具有还原作用，加适量的乙酸钠或吡啶、氧化钙、氢氧化钠等碱性物质，或加入适量的氧化剂。 • 碱催化 NaOH、Ca（OH）2等无机碱，也可用有机碱。

  38. 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 • ②α-碳上取代基 • 在酸催化，不对称酮的α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上，难在同一个碳原子上引入第二个卤原子——制备同一碳原子的单卤代产物。 • 碱催化，α-卤代易发生在与吸电子取代基相连的α-碳上，当羰基α-碳原子上连有卤素时，反应变得容易。在过量卤素存在下，反应不停留在α-单卤代阶段，易在同一个α-碳上得到同一碳原子的多卤代产物。

  39. 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 • 同碳原子的多卤代物在碱性水溶液中不稳定，易分解成羧酸盐——卤仿反应。

  40. 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 • ③卤化试剂与溶剂。 • 常用卤化试剂：卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等 • 常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。四溴环己二烯酮是一种选择性的卤化试剂，主要用于α′-溴代-α，β不饱和酮的制备，能够减少双键加成副反应。

  41. 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 2．醛的α-卤取代 • 易发生缩合副反应，常将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。

  42. 四、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化 • （1）羧酸反应 需在硫、磷或三氯化磷等催化剂存在下才能进行。 • （2）酰卤、腈、丙二酸及其酯类反应 直接进行α-卤取代反应 • 方法特点：“一勺烩”方法，具有方便、实用、操作工序少等优点。

  43. 第三节 置换卤化 一、醇羟基的置换卤化 二、羧羟基的置换卤化 三、酚羟基的置换卤化 四、醚的置换卤化 五、其他官能团的置换卤化

  44. 一、醇羟基的置换卤化 1．醇和卤化氢或氢卤酸反应 • （1）基本原理　可逆的平衡反应： 增加反应物醇或HX的浓度，不断将产物或生成的水从平衡混合物中移走。移走水的方法可以加脱水剂或采用共沸带水。常用的脱水剂有浓硫酸、磷酸、无水氯化锌、氯化钙等；常用的共沸溶剂有苯、甲苯、环己烷、氯仿等。 醇活性：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇 卤化氢的活性：HI>HBr>HCl。

  45. 一、醇羟基的置换卤化 • （2）应用 • ①碘置换。 特点：a快;b生成的碘代烃移出反应体系;c用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。

  46. 一、醇羟基的置换卤化 • ②溴置换。a采用恒沸氢溴酸加入浓硫酸作催化剂

  47. 一、醇羟基的置换卤化 • ③氯置换。活性大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。 • 注意：温度过高，会产生脱卤化氢、异构化、重排等副反应。

  48. 一、醇羟基的置换卤化 2．醇和卤化亚砜反应 • （1）基本原理 • 优点：①反应活性高；②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收率较高；③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物；④与其他试剂合用增强其选择性等。 • 缺点：①反应中大量的HCl和SO2气体逸出污染环境；②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应

  49. 一、醇羟基的置换卤化 • （2）应用 • ①含有碱性官能团化合物反应。 ②对酸敏感的醇类的氯置换反应。

  50. 一、醇羟基的置换卤化 3．醇和含磷卤化物反应 • （1）醇和三卤化磷、五氯化磷反应 活性比卤化氢大，且活性PX5>PX3。具有重排副反应少、 收率高等优点。

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