A sztatinok Janus-arca

1. A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2. 30 4S Statin Placebo 25 4S 20 15 LIPID LIPID CARE CARE 10 HPS HPS TNT (10 mg atorvastatin) 5 TNT (80 mg atorvastatin) 0 1,8 2,3 2,8 3,4 3,9 4,4 4,9 5,4 0 LDL-koleszterin (mmol/l) AZ AGRESSZÍVABB KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS - NAGYOBB KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYCSÖKKENÉS ISZB-esemény(%) LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35

3. Az ATPIII módosítására ajánlás Grundy SM: J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732

4. A statinok lipidekre gyakorolt hatásai

5. BIZTONSÁGOS-E AZ AGRESSZÍV KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS ? TERÁPIÁHOZ KÖTÖTT ÖSSZES MELLÉKHATÁS Szignifikánsan több terápiához kötött mellékhatás a 80 mg-os atorvastatin csoportban. P<0.001 10 mg atorvastatin 80 mg atorvastatin TRANSZAMINÁZ ENZIMEMELKEDÉS HATSZOR több transzamináz enzimemelkedés a 80 mg-os atorvastatin csoportban. P<0.001 10 mg atorvastatin 80 mg atorvastatin LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

6. MÉG TÖBB SZTATINT ?A MELLÉKHATÁS JOBBAN NŐ, MINT A HATÁS HATÁS (koleszterin) LDL-C-csökkenés (%) simvastatin atorvastatin 2-3 X MELLÉKHATÁS (máj) Transzamináz-emelkedés előfordulása (%) 4 X Leitersdorf E. Eur Heart J. 2001;3:E17-E23 (az alkalmazási előírások alapján)

9. 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 Hepatikus hatások - előny: kockázat. ALT tartósan >3 × ULN: gyakoriság az LDL-C csökkentéshez viszonyítva Rosuvastatin (10–40 mg) ALT tartósan >3 × ULN (%) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg) Lovastatin (20–80 mg) Fluvastatin (20–80 mg) LDL-C csökkenés (%) Tartós emelkedés: >3 x ULN 2 egymást követő alkalommal Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

10. 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 Biztonságosság izomhatások- előny: kockázatCK >10 x ULN: gyakorisága az LDL-C csökkentés függvényében Rosuvastatin (5 - 40 mg) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg) CK >10 × ULN (%) Pravastatin (40–80 mg) Cerivastatin (0.2–0.8 mg) LDL-C csökkenés (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

11. Statin indukált proteinuria/haematuria, Statin Clinical Trial Database Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

12. Tolerabilitás és biztonság – Renális hatásokA proteinuria fajtái Tubuláris proteinuria Glomeruláris proteinuria Normal Vér Vér Vér Glomerulus Tubulus Húgyhólyag Bomlástermékek Magas molekulatömegű fehérjék (köztük nagymennyiségű albumin) Alacsony molekulatömegű fehérjék (köztük kevés albumin)

13. A Megalin és Cubulin szerepe a proteinuriaban Christensen, et al Pediat Nephrol 2003

14. Vesehatások – kontrollált klinikai vizsgálatok Rosuvastatin 10 mg Rosuvastatin 20 mg Rosuvastatin 40 mg 72 n=2107 (40 mg) Placebo 71 71 n=109 (40 mg) n=1432 (20 mg) 70 70 70 n=119 (20 mg) 69 69 n=2909 (10 mg) 68 68 68 Változás a GFR-ben (ml/min/1.73m2) n=893 (10 mg) 67 67 67 n=371 (placebo) 66 66 65 64 64 64 64 63 Kiindulási GFR Kezelés alatti Kiindulási GFR Kezelés alatti GFR GFR Rövid távú kontrollált klinikai vizsgálatok (~8 hét) Hosszú távú nyílt kezelés (>96 hét) p<0.001 rosuvastatin 10 mg, 20 mg és 40 mg mellett vs. kiindulás mind a rövid, mind a hosszú távú kezelésnél Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

15. A statinok mellékhatása az FDA AERS adatai alapján 2000. december N = betegszám RPM = 1 millió statin receptre vonatkozó mellékhatás

16. Izomfájdalom 1-7%-ban fordul elő a statinszedők között • Az izomkárosodás fokozata • 1. Izomfájdalom, norm. CK • Izomfájdalom, enyhén emelkedett CK • Myositis, norm. CK • Myositis, emelkedett CK • Myopathia, a norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK • Rhabdomyolisis • Myoglobinaemia • Myoglobinuria • A norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK Ucar M, Mjomdal T, Dahlquist R: HMG-CoA reductase and myotoxicity. Drug Sat 2000; 22:441-457 Banga JD: Ned Tijdschr Geneeskd 2001. 8(145):2371-6.

17. Myopathia tünetei • Gyengeség • Izomfájdalom • Sötéten elszínezett vizelet • Láz • Hányinger • Hányás Szövődmények • Elektrolitzavar • Veseelégtelenség • Metabolikus acidosis • Szívizom károsodás • Súlyos izomkárosodás • Myoglobin felszabadulás Prendergast BD, George CF: Drug induced rhabdomyolysis mechanism and management. Postgrad Med J 1993; 69:333-336

18. HMG-CoA reduktáz Mevalonát Geranyl-PP Statin Farnesyl-PP Dolichol Squalene Ubiquinon

19. citokróm c nH+ nH+ nH+ c belső mitokondrium membrán Q H2O 10 nm 2H+ + 1/2O2 ubiquinon +H+ NADH citokróm oxidáz komplex b-c1 komplex NAD+ NADH dehydrogenáz komplex Yoshida H, Clin Ther 1995: 17; 379-89 Laaksonen R, Clin Pharmacol Therapeut. 1995: 57; 62-66 Laaksonen R, Am J Cardiol 1996:77; 851-854

20. Statin Ubikinonszintézis Elektrontraszport károsodás Rejtett mitochondriális károsodás Klinikai manifesztáció • A statin gátolja az ubiquinon szintézist, elektron-transzportot, a mitochondriális légzést • 2. A statin gátolja a HMG CoA mevalonát átalakulást. A mevalonát további metabolizmusa során képződött termékek a sejtmembrán kialakulásában szerepet játszanak. England JDF: Med J Aust 1990, 153; 562-3 England JDF: Med J Aust 1990, 153; 562-3 VanPuijenbroek EP: J Intern Med 1996; 120:403-404

21. A vázizom koleszterin homeosztázisa elsősorban az endogén koleszterin szintézisétől függ, ezért kifejezettebben érzékenyek a statinokra. Zocor Drug Product Information Whitehous Station. N.J. Merck & Co. Inc. 1996

22. A myopathia 0.1 és 0.2%-ban fordul elő a statint szedő betegekben a nagy klinikai tanulmányok alapján. Ez a mellékhatás minden statin alkalmazásakor jelentkezik, de leggyakoribb a cerivastatinnal és főleg a cerivastatinnal gemfibrozil kombináció során. A nagydózisú statin alkalmazása szintén növeli a myopathiat. Hamilton-Caraig I.: Med J Aust 2001. 175(9):486-489.

23. Chow és mtsai Gemfibrozil okozta myopathia Izomszövet elektronmikroszkópos vizsgálata Mitochondriumok dezorganizációja Izomrostok szakadozottsága Chow L.T. Chin Med Sci J. 1994: 9; 129-131

24. ApoA1 LPL Uncoupling protein UCP3 AMP foszfokináz AMP-PK Fibrát Fehérje komplex Transzkripciós hatás P P A R R X R Acetil CoA karboxiláz ACC ApoC3

25. 1/ Malonil-CoA előállítás 2/ Mitochondriális  oxidáció szabályozás Acetil CoA karboxiláz ACC 1/ génexpresszió gátlás PPAR keresztül 2/ foszforilációval történő inaktiválás AMP foszfokináz AMP-PK aktiválás 3/ Fibrátok CoA-észtereinek alloszterikus gátló hatása Fibrát Munday M,R. Adv-Enzyme-Regul.1999:39205-34

26. Mitchell kemiozmotikus hypotézis protongradiens hidrogénvesztés Substrat oxidáció UCP ATP hőtermelés Mitochondrium

27. Citokróm-P 450 Májmikroszómában található hem-fehérje RH+ O2+ NADPH+H+ ROH+ H2O + NADP+ 1-koleszterol szintézis 2-koleszterol hidroxilezés (szteroid hormonok, epesav képződés) 3-méregtelenités ( aromás vegyületek hidroxilezése-- lehetővé válik az erősen poláros glükoronát vagy szulfát kapcsolódása

28. A Statinok kötődése a Cytochrom P450 izoenzimekhez Statin Cytochrom P450 3A4 2C9 2D6 1A2 Fluvastatin kicsi nagy kicsi nincs Simvastatin nagy kicsi kicsi ----- Pravastatin kicsi kicsi kicsi ----- Cerivastatin nagy ----- ----- ----- Atorvastatin nagy ----- ----- -----

29. Beaird SL: J Ann Pharm Assoc 2000; 40:637-644 Bottorff M: Arch Intern Med 2000; 160:2273-2280

30. A grapefuit csökkenti a CYP3A4 expresszióját a vékonybélben A statinok szérum koncentrációja nő. simvastatin 13.5x lovastatin 15x atorvastatin 2.5x pravastatin nem változik szignifikánsan. Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 68, 384-390, 2000. Kantola, T: Clin Pharmacol Ther 63, 397-402, 1998. Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 66, 118-127

31. A myopathia kialakulásának a veszélye nő • Vesekárosodás • GFR<30 ml/min/1.73m2 • Hypothyreosis • Acut lázas állapot, infectio • Idős kor • Immunszuppresszív kezelés

32. A myopathia veszélye nő • Nagydózisú statin kezelés (MIRACL,GOALLS) • Statin + fibrát • Statin + niacin • Statin + cytochrome P450 gátlók • (cyclosporin, erythromycin, clarithromycin, • ketoconazol, itraconazol, nefazodone, • ritonavir, amprenavir, nelfinavir)

33. A cerivastatin rhabdomyolysis gyakoriság farmakológiai háttere Gemfibrozil gátlás Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport CYT-P450 CYP2C8 UDP- ά -glükoronid UDP- ά -glükoronid X X (UGT1A1 és UGT1A3) Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid EPE Statin Gyógyszer Rosuva Prava X X (UGT1A1 és UGT1A3) OATP2 Metabolit Metabolit Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003

34. A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető • Simvastatin, lovastatin, atorvastatin kezelésben részesülő • beteg • rövid ideig gombaellenes (ketoconazol, itraconazol, fluconazol) • vagy macrolid antibiotikum (erythromycin, claritromycin) • kezelés fel kell függeszteni a statin kezelést gyakoribb ellenőrzés szükséges Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J. 08889. August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA 19486. March 1999

35. A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető 3. kombinált kezelés kerülni kell a statinok maximális dózisban való használatát statin + fibrát kombináció nem ajánlott tartós Cyp3A4 gátló gyógyszer szedése, máj, izom és vesekárosodás esetén Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J. 08889. August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA 19486. March 1999

36. Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

37. Ajánlott napi statin dózis NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

38. A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiáshatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximálishatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.