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核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来

核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来. HBV 感染的地理分布. HBV 感染的流行情况及其严重性. • 全世界 HBV 感染者 : 3.5 亿 • 中国 HBV 感染者 : 1.2 亿 • 慢性乙型肝炎 : 3 000 万 - 其中 10%-30% 发展为肝硬化 - 1%-5% 肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌 - 我国 80%-90% 肝硬化和肝细胞性肝癌与 HBV 相关 • 每年死于乙肝相关肝病及肝癌约 50 80 万人. 乙肝. 甲肝. 慢性乙肝治疗目标. 中国指南

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  1. 核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来

  2. HBV感染的地理分布

  3. HBV感染的流行情况及其严重性 •全世界HBV 感染者: 3.5亿 •中国HBV感染者: 1.2亿 •慢性乙型肝炎: 3 000 万 - 其中10%-30%发展为肝硬化 - 1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌 - 我国80%-90%肝硬化和肝细胞性肝癌与HBV相关 •每年死于乙肝相关肝病及肝癌约5080万人

  4. 乙肝 甲肝

  5. 慢性乙肝治疗目标 • 中国指南 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量 • AASLD指南 慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制HBV复制并且缓解肝病。最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌。 • Keeffe治疗流程图 慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制HBV复制，预防肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。 慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

  6. 疗 程 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 ☞ 中国指南 - IFN: 6 个月，PEG: 1年 - LAM/ADV/ETV > 2 年: 治疗1年时评估，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 ☞ AASLD 指南: - IFN:4-12 个月 - LAM/ADV/ETV/LdT≥1年 ☞ Keeffe治疗流程图: - 在HBeAg血清转换且HBV DNA水平下降到PCR检测水平后，应该继续治疗6－12个月. 慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

  7. 疗 程 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 ☞ 中国指南： - IFN/PEG:至少 1 年 - LAM/ADV/ETV>2.5 年：疗程至少1年，当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA监测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药 ☞ AASLD 指南: - IFN: 1 年 - LAM/ADV/ETV/LdT> 1 年，至HBsAg清除 ☞ Keeffe治疗流程图: - 需要长期治疗，疗程不确定 慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

  8. 理想的抗病毒药物标准 • 抑制病毒力强1 • HBeAg血清学转换率高2 • HBsAg血清学转换率高 • 可预测临床疗效3 • 停药后持续应答率高 • 可显著改善肝脏组织学4 • 病毒耐药发生率低1 • 安全性良好1 • 使用方便 • 性价比高 1. EASL Jury. J Hepatol 2003;38:533-540; 2. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B, C. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825-841; 3. Di Bisceglie et al. AASLD 2006. 4. Liaw YF et al. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-245.

  9. PCR 检测不到 HBsAg 转阴 理想的抗病毒药物应兼顾HBV DNA抑制和HBeAg血清学转换 标志物 HBeAg阳性慢乙肝 HBeAg 转阴 • 治疗目标 • 预防肝硬化 • 预防肝衰竭 • 预防肝癌 • 提高生存率 HBV DNA 下降 Anti-HBe 出现 HBsAg 转阴 开始治疗 ALT 复常 PCR 检测不到 HBeAg阴性慢乙肝 HBV DNA 下降 开始治疗 ALT 复常 肝脏 炎症反应和纤维化 Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006

  10. 临床上可以应用的抗病毒治疗药物 在中国已获批准的药物 • IFNα- 2a -1992 • PegIFN-α2a-2005 • 拉米夫定 -1998 • 阿德福韦酯 -2005 • 恩替卡韦-2006 • L-dt -2007

  11. 2007年美国乙肝指南对HBeAg阳性乙肝的推荐意见 什么是治疗HBeAg阳性慢乙肝的优先选择? • PEG-IFN, Adefovir, Entecavir更优 • lamivudine和LdT的耐药率较高, 普通干扰素使用不方便 稍，SVR稍低。 什么是推荐的治疗终点? • HBeAg血清转换 HBsAg血清转换的定义: • 解决的乙肝 (Resolved Hepatitis B): close to cure Lok and McMahon Hepatology 2007 (AASLD Guidelines)

  12. HBeAg阳性乙肝治疗目标 *短期可行目标： 推荐终点：联合应答 - HBeAg血清转换 - HBV DNA抑制 - ALT复常 *长期目标 预防/终止/减轻 - 肝坏死 - 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC *最终目标 - HBsAg血清转换 - 延长无疾患生存期 1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

  13. HBeAg血清转换后的转归 HBeAg血清转换 HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC 生存期延长 Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004

  14. 采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局 病人生存率 无并发症患者的比例 1.0 1.0 P=0.004* P=0.018* 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 84 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 月 月 IFN治疗获得HBeAg 清除 IFN治疗未获得HBeAg清除 Niederau et al. N Eng J Med 1996 *According to the proportional hazards model

  15. 干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率 亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组） 对照组-无血清转换 45.3% 对照组 33.7% 0.065 0.023 0.031 0.041 IFN-无血清转换 21.6% IFN 17.8% 对照组-血清转换 13.5% IFN-血清转换 10.4% (月) Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007)

  16. HBsAg血清转换: 最接近乙肝“治愈”的强指标 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究） 患者生存率 100 80 P<0.001 60 生存概率 (%) 40 20 月 24 48 72 96 120 144 168 有HBsAg 血清转换的患者 无HBsAg 血清转换的患者 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998

  17. 聚乙二醇干扰素α-2a (40KD)

  18. HBeAg 血清转换率: 31% 的亚洲病人可以获得治疗结束后24周的持续血清转换 所有人群: 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 单药治疗 HBeAg 血清转换率 32% P=0.005 NS P=0.02 31% 29% 病人 (%) 19% n=238 n=238 n=232 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 + 拉米夫定 拉米夫定 Lau et al. APASL 2005

  19. HBeAg 血清转换率: 40% 的亚洲病人可以获得治疗结束后1年的持续血清转换 • 在治疗结束后6个月时有应答的病人，超过 80%在结束治疗1年时仍有应答 进入长期研究 初期研究 40% 延迟应答病人 39% 31% (83%) HBeAg 血清转换率 (%) 持续应答病人 n=238 n=58/150 n=60/150 48周 72周 96周 时间 Lau et al. Shanghai Hong Kong Liver Congress 2006

  20. HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换*的患者HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换*的患者 HBeAg血清转换* HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换 32% 27% 87/271 74/271 19% 患者(%) 52/272 11% 9% 8/74 8/87 0% 0/52 派罗欣 +安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 Hadziyannis et al. EASL 2005

  21. 对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能 提高HBsAg血清转换率 派罗欣+安慰剂 派罗欣+拉米夫定 20% 17% HBsAg血清转换率(%) 6% 5% 5/29 5/25 3/58 3/49 HBeAg血清转换后继续治疗半年 * HBeAg血清转换后未继续治疗* PEGASYS 16241 trial analysis. Roche data on file.

  22. 42% 总体应答率 14%的初始治疗无应答的患者在停药后6－12个月出现应答 初始治疗获得应答的86%的患者维持应答至停药后1年 14/103 59/69 HBeAg 血清转换长期随访研究: 停药后1年结果分析 • 173 例派罗欣单药治疗组患者（占III期临床派罗欣单药治疗组的63％）进入长期随访研究: 69例应答患者和103例无应答患者 50 40 32% 30 患者 (%) 20 10 87/271 0 初始研究1 停药后24周 长期随访研究2 停药后48周 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

  23. HBeAg阴性CHB的流行状况 ☞ HBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同 - 在地中海地区高达90% - 在亚太地区约为30–55% - 在北欧约为30–50% - 在美国高达40% ☞ 世界各地所占比例不同，但均在增长 1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002

  24. 慢性HBV感染引起严重的长期后果 HBeAg阳性 CHB HBeAg阴性 CHB • 在中国大部分来自阳性乙肝，由于前C/G1896A点突变或基本C启动子变异 • 预后较差 • 对治疗的持续应答较差 肝硬化 长期随访特别重要 失代偿 HCC 死亡 EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

  25. HBeAg阴性CHB较为难治 ☞ 与 HBeAg阳性CHB相比 - HBV DNA 水平较低 - 肝脏疾病更严重 - 极少发生自发性持续缓解

  26. 聚乙二醇干扰素治疗 HBeAg阴性慢性乙肝疗效

  27. P=0.915 P=0.003 治疗结束后24周ALT 复常率 治疗结束后24周 (第72周) P=0.004 60% 59% 患者(%) 44% n=177 n=179 n=181 拉米夫定 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  28. 治疗结束后24周HBV DNA应答* 治疗结束后24周 (第72周) P=0.007 P=0.849 P=0.003 44% 43% 患者(%) 29% n=177 n=179 n=181 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 *应答： HBV DNA <20,000 cp/mL Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  29. 治疗结束后24周 (第72周) HBsAg 阴转和血清转化 P=0.030 P=0.007 P=0.029 * 亚洲人 5 / 白种人 2** 亚洲人 4 / 白种人 1 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  30. 停药后1、2、3年病毒学应答： HBV DNA <20,000 cp/mL (~2,000 IU/mL) PEGASYS PEGASYS + LAM LAM n=114 n=116 n=85 40 * 35 35 29 30 30 27 24 25 Patients (%) 20 15 14 10 52/116 30/116 20 30/116 35 41 40 34 29 12 31 13 0 1 year 2 years 3 years ModifiedITT analysis, missing data = non response, n=315 * P = 0.019 for PEGASYS ± LAM vs LAM

  31. Approved and EmergingAntiviral Options for CHB • 拉米夫定 Lamivudine (Zeffix, Epivir) • 阿德福韦 Adefovir (Hepsera) • 恩替卡韦 Entecavir (Baraclude) • 特比夫定 Telbivudine (Sebivo) • 特诺福韦 Tenofovir* (Viread) • 恩曲他滨 Emtricitabine* (Emtriva) • 特诺福韦/恩曲他滨联合治疗tenofovir Emtricitabine combine (Truvada)* • 克力夫定 Clevudine** ** 尚未批准用于HBV治疗 *已经批准用于HIV但是尚未批准用于HBV治疗

  32. 核苷（酸）类药物分类 • 左旋核苷类：可能产生交叉耐药 • 拉米夫定 • 恩曲他滨 • 替比夫定 • 克拉夫定 • 核苷酸类似物（无环膦酸） • 阿德福韦 • 替诺福韦 • 环氧羟碳脱氧鸟苷（环化戊烯类） • 恩替卡韦

  33. 拉米夫定

  34. HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高 (所有患者中) 患者比例 (%) O=5 O=18 O=24 23/178M=12 34/63M=27 29/58M=32 12/17M=1 10/16 M=2 32/143M=47 51/130M=60 45/116M=74 42/140M=50 13/83M=7 19/67M=23 26/65M=25 5/17M=1 6/14M=4 9/15M=3 HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性 11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003

  35. HBeAg阴转率（%） 治疗时间 LAM治疗出现HBeAg阴转的平均治疗时间是15个月（范围, 3-48个月） 拉米夫定治疗中的累计HBeAg阴转率 H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002

  36. 完全应答的累计持续应答率（%） * 完全应答定义为：血清HBeAg阴转，检测不到HBV DNA且ALT复常 拉米夫定单药治疗停药后的累计持续完全应答率* H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002

  37. 阿德福韦酯

  38. 阿德福韦437研究5年结果 HBeAg阳性慢性乙肝患者采用阿德福韦酯治疗的长期疗效和安全性 P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  39. 48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换 HBeAg血清转换率 周 P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  40. 67%的患者炎症坏死改善60%的患者纤维化改善 改善 无变化 恶化 纤维化 炎症坏死 较基线改变 的中位数 Knodell炎症坏死评分 (Ishak纤维化评分) P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  41. 阿德福韦治疗5年的患者中仅8%的患者出现临床耐药阿德福韦治疗5年的患者中仅8%的患者出现临床耐药 发生率（%） 基因型改变：检测到与ADV耐药相关的病毒基因型改变A181V或N236T 病毒学耐药：基因型改变+病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升≥1log10copies/ml 或从未 <3log10copies/ml 临床耐药：病毒学耐药且在ALT复常后又重新升高>ULN P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  42. 437研究5年结论 • 接受阿德福韦治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者HBeAg血清转换率逐年提高，至240周时48%的患者实现了HBeAg血清转换。 • 治疗基线和5年时的肝活检结果显示：绝大多数患者坏死炎症（67%）和纤维化（60%）都获得了改善。 • 治疗5年，仅8%的患者出现临床耐药 • 阿德福韦治疗耐受性良好 P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  43. 阿德福韦酯长期治疗HBeAg阴性慢性乙肝

  44. HBeAg阴性患者接受阿德福韦持续治疗5年 • 5年时有5%病人发生HBsAg消失 ALT 复常 血清 HBV DNA < 1000 拷贝/mL 100 78% 80 77% 75% 75% 72% 71% 69% 68% 67% 67% 60 患者, % 40 20 0 48 96 144 192 48 96 144 192 240 240 治疗疗程(周) n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 Hadziyannis et al. EASL 2005. Abstract 492. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

  45. 100 80 60 40 20 0 阿德福韦治疗4年和5年队列研究和基线比较的组织学改变 • 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转 恶化 患者比例 % 相同 改善 4年队列 (n = 22) 5年队列 (n = 24) 5年队列 (n = 24) 4年队列 (n = 22) 坏死炎症 纤维化 ADV4 年和5年研究中和基线比较的坏死炎症 Knodell评分中位改变分别为 -4.5和 -5.0; 两个队列中 Ishak 纤维化评分中位改变均为 -1.0 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

  46. 阿德福韦治疗HBeAg阴性患者显著降低肝内cccDNA和HBVDNA水平阿德福韦治疗HBeAg阴性患者显著降低肝内cccDNA和HBVDNA水平 cccDNA中位数 总DNA中位数 基线 3.3cp/cell 108cp/cell 90倍下降 14倍下降 720倍下降 36倍下降 第1年 0.23cp/cell 1.2cp/cell 8倍下降 2.5倍下降 4－5年 0.09cp/cell 0.15cp/cell S. J. Hadziyannis et al, EASL 2007, Abstract 60

  47. 阿德福韦酯长期治疗低耐药确保临床疗效逐步递增阿德福韦酯长期治疗低耐药确保临床疗效逐步递增 M：检测到基因耐药变异 VR：病毒学突破 ALT：生化学突破* 发生率（%） *ALT≥1×ULN Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483

  48. 阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物 V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V LAM ETV LdT FTC ADV AASLD,2004

  49. 拉米夫定耐药患者再治疗耐药的发生率 % of patients with resistance mutations Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006

  50. 恩替卡韦

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