1 / 29

BORTEZOMİB

BORTEZOMİB. Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı. BORTEZOMİB C 19 H 25 B N 4 O 4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu. 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür

kiele
Download Presentation

BORTEZOMİB

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

  2. BORTEZOMİBC19H25BN4O4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu • 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür • Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve enzimatik bir kopleksdir • Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından sorumludur • Plasma hücreleri üzerine olan etkileri: • NF-kB yolağının inhibisyonu • Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu • DNA tamir enzimlerinin parçalanması • IL-6 üretiminin inhibisyonu

  3. NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu Antijen –sunan hücrelerde peptid sentezini bloke ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

  4. B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

  5. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • Dendritik Hücrelerde • maturasyonu • fagositik fonksiyonları • sitokin üretimini inhibe eder • Angiogenezi inhibe eder (Lenfangiogenez kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon) Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

  6. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • İlk sentezi 1995 • 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı • 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı • DSA varlığında desensitizasyon amaçlı • AMR tedavisinde

  7. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib >500 çalışma (MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar) • http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib +kidney+transplantation “The Impact of Velcade(TM)on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal Allograft Candidates” (Verified on January 2011 by Mayo Clinic)

  8. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • 1.3 mg/m2 IV bolus (3-5 sn) • Nüks/refrakter MM’de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür • Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır • Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile metabolize edilir • Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde HZV’ye karşı aşılama önerilmektedir • Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir • Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir • Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır

  9. BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ • Sıklık >%30 • Halsizlik • Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık • Periferik nöropati • Pireksi • Trombositopeni, nötropeni • Psikiatrik bozukluklar • İştahsızlık Drugs 2009;69:859

  10. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • İlk sentezi 1995 • 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı • 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı • DSA varlığında desensitizasyon amaçlı • AMR tedavisinde

  11. Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010

  12. Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı

  13. İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine • Rituximab • rATG • IVIG • Bortezomib’in etkisi araştırılmış • İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler), PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

  14. Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

  15. Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro) Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

  16. HASTA 1 HASTA 2 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

  17. Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

  18. 500 mg/gün, KS, 3gün • 2/hf, 4 kez PF • 1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz • 0.5g/kg IVIG, 4 doz Stuart M. Flechner ve ark, CCF

  19. Stuart M. Flechner ve ark, CCF

  20. Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış En belirgin düşüş 2.- 4. haftalar arasında gözlenmiş 2.ayda hastaların %60’ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş Stuart M. Flechner ve ark, CCF

  21. Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı • Idica ve ark Clin Transpl. 2008:229-39. • Trivedi ve ark Transplantation 2009; 87:1555. • Wharmann ve ark Transplantation 2010; 89:1385. • Diwan ve ark Transplantation 2011; 91:536.

  22. Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı

  23. Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

  24. Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

  25. Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri???? Bortezomib uygulamasıyla: • DSA’ların titresi non-DSA’lara göre daha hızlı düşüyor • De-novo DSA’lar önceden oluşmuş DSA’lara göre daha etkin azalıyor • Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR’ler üzerine bortezomib etkinliğinin karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR’li hastalarda: • Greft fonksiyonu • Histolojisi • DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş Walsh ve ark. ATC 2010

  26. SONUÇ OLARAK: • Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte • Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir • Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir • Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir • Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir • Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir • Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir

More Related