Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului

1. Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului Dr. Gheorghe Bălan Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie IAŞI

2. NSAIDs – Repere de oportunitate • larga utilizare a NSAIDs în practica clinică şi tendiţa extensiei indicaţiilor • bogaţia spectrului tipologic al acestora • insuficienta evaluare a mecanismelor patogenetice controlate • efectele adverse şi complicaţiile posibil asociate • impredictibilitatea acestora

3. NSAIDs – spectrul consecinţelor • toxicitate gastro-intestinală : - toxicitate gastro-duodenală - efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului • IRA prin mecanisme vasculare angiospastice • HTA şi insuficienţă cardiacă • Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin aspirină) • chemoprevenţia cancerului colorectal

4. NSAIDs – spectrul consecinţelor • toxicitate gastro-intestinală : - toxicitate gastro-duodenală - efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului • IRA prin mecanisme vasculare angiospastice • HTA şi insuficienţă cardiacă • Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin aspirină) • chemoprevenţia cancerului colorectal

5. NSAIDs – sistematica farmacologică • NSAIDs non-salicilice tradiţionale : (Diclofenac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Acid mefenamic, Nabumertone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin) • NSAIDs – salicilaţi : (Aspirina, Diflunisal, Salsalat, Salicilat de cholină, Salicilat de magneziu) • Inhibitorii COX-2 : (Celecoxib, Valdecoxib, Etodolac, Meloxicam, Etoricoxib, Parecoxib, Lumiracoxib )

6. NSAIDs – toxicitate gastro-intestinală • Efecte adeverse gastro-intestinale : - incidenţă : 2 – 4% pacienţi trataţi anual - semnificaţie inegală : simptome, leziuni mucoase, epifenomene ale acestora - impredictibile - necorelate cu dozele utilizate - factori de risc în curs de evaluare - mai bine cunoscute în segmentul gastro-duodenal

7. NSAIDs – mecanismele toxicităţii gastro-intestinale • Similare , independent de sediul exprimării fenotipice • Apreciate : - în relaţie cu acţiunea inhibitorie asupra COX - necorelate cu acţiunea inhibitorie COX (toxicitate topică)

8. NSAIDs – factori de risc ai toxicităţii • Definiţi : - precedenţa complicaţiilor corelate NSAIDs - vârsta - utilizarea concomitentă de SAIDs - utilizarea concomitentă de anticoagulante - durata şi asocierea NSAIDs - comorbidităţile - consumul de alcool • Posibili : - HP - fumatul

9. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Puţin obişnuite • Necorelate cu dozele NSAIDs • Regăsite în administrări de scurtă şi lungă durată • Calificate cvasiconstant pe criteriul excluderii sau nesatisfacerii integrale a criteriilor de definiţie acceptate altor entităţi etipatogenetice • Consemnate în literatură ca fapte de constatare şi insuficient sau puţin plauzibil comentate ca mecanism de producere • Stimulative studiilor

10. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice Studii probatorii de referinţă . • 65% dintre consumatorii NSAIDs – leziuni inflamatorii indirect probate : - 111-Indium –leuococite marcate scntigrafia - 111-Indium – eliminare fecală Bjarnason, Gastroenterology, 1993 • Perforaţiile intestinale –de peste 2 ori mai frecvente la consumatorii de NSAIDs Langman, Br Med J, 1985

11. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Ţinte lezionale : - vecinătatea joncţiunii ileo-cecale - segmentele adiacente intervenţiilor chirurgicale • Modele lezionale : - leziuni inflamatorii difuze - eroziuni focale cu potenţial hemoragic - ulcere - perforaţii - diafragme fibroase - stricturi

12. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • NSAIDs – enteropatia (leziuni subclinice nerecunoscute): - sindroame anemice feriprive - hemoragii oculte persistente - hipoalbuminemii - malabsorbţii - subocluzii recurente - diaree apoasă fără suport lezional - tablouri clinice de fals abdomen acut

13. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice Ponderea clinico-lezională : - enteropatia difuză - leziunile inflamatorii extensive - leziunile inflamatorii focale - eroziunile focale - ulcerele - hemoragiile digestive inferioare - perforaţiile diverticulare - stricturile cu sau fără manifestări sub- sau ocluzive - exacerbări sau amorsarea exprimării IBD (episodului inaugural) Beaugerie L., Thietin G., Gastroenterol Clin Biol, 2004

17. NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Diafragmele colonice : - leziuni patognomonice ; reacţii cicatriciale ale injuriilor eroziv-ulcerative , manifestări subocluzive recurente - obligă evaluare detaliată de excludere a infecţiilor (campylobacter, yersinia, CMV, Tbc), IBD, leziunilor ischemice, enteritelor radice, vasculitelor

18. NSAIDs / efecte toxice(adverse) colonice • Ipoteze : - eliberarea lentă, distală a principiilor (extinderea tipurilor condiţionate enterosolubil) - concentrare înaltă locală raportată excreţiei biliare - mecanismele de inhibiţie a prostaglandinelor cu efect protector ( inhibitorii selectivi de COX-2) Laine, Gastroenterology, 2003

19. NSAIDs – efecte adverse colonice. Focus • Riscul sângerării pentru endoscopia terapeutică NSAIDs nu cresc semnificativ riscul sângerării după proceduri terapeutice endoscopice Basson , Aliment Pharmacol Ther, 2001 Yousfi, Am J Gastroenterol, 2004 • Riscul perforaţiilor colonice în diverticuloză NSAIDs cresc semnificativ riscul perforaţiei Morris, Br. J Surg, 2003 Goh, Ann R Coll Surg Engl, 2002 • Posibilitatea relaţiei patogenetice NSAIDs – colită colagenă NSAIDs – asociere crescută cu colita colagenă Gleeson, Aliment Pharmacol Ther, 2003 Kakar, Amer J Gastroenterol, 2003

20. NSAIDs – Efecte adverse colonice.Focus • Relaţia NSAIDs – DAI în IBD NSAIDs – doze mici, nu asociază creşterea DAI în IBD NSAIDs – doze mari, asociază creşteri semnificative ale DAI în boala Crohn cu localizare colonică Bonner, Inflamm Bowel Dis, 2004

21. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Date experimentale • Trialuri clinice • Plauzibilitate biologică : - modele animale - efecte celulare - inducţia apoptotică - inhibiţia sintezei de prostaglandine

22. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Date epidemiologice: - 12 studii din 1988 ASPIRINA reduce cu 40-50% riscul oncologic colo-rectal - 7 studii ASPIRINA reduce cu 30-50% riscul dezvoltării adenoamelor colonice

23. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Trialuri clinice - 81 mg aspirină zilnic : reduce cu 38% vs 47% placebo riscul recurenţei adenoamelor - 325 mg aspirină zilnic : reduce cu 17% vs 25% placebo riscul recurenţei adenoamelor (517 bolnavi cu istoric de cancer colo-rectal) Baron, N Engl J Med, 2003

24. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Trialuri clinice : - CELECOXIB : reduce în 28% din cazuri flat adenoamele - SULINDAC : determină reducerea flat adenoamelor

25. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Modele animale - Carcinogeneză experimentală : valoare profilactică atestată pentru ASPIRINA, INDOMETHACIN, PIROXICAM, SULINDAC - Aspirina inhibă multiplicarea celulară la modelele genetice de şoareci cu flat adenoame

26. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Efecte celulare ale NSAIDs : - inducerea apoptozei celulare - inhibarea angiogenezei - inhibitorii COX-2 inhibă producerea factorului de creştere tumorală - protecţie antineoplazică mai largă

27. NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • ASPIRINA şi alte NSAIDs au efecte anti- carcinogenetice în aria colonică • Obiective : - Spectrul NSAIDs autorizabil - Dozele profitabile - Durata administrării