Barbro Dahlén Karolinska Universitetssjukhuset

1. Allergenprovokationer vid astma Barbro Dahlén Karolinska Universitetssjukhuset

2. Allergen provokation 1873 Första provokationen - Charles Blackley 1950-talet FEV1 1952 Senreaktionen - Herxheimer H 1960-70 talet Naturalförlopp “astma-modell” - Orie N et al, Pepys J et al. 1969 Barn (kvalster) - Van LC, et al. 1985 Allergen-inducerad luftvägsinflammation påvisad mhja bronkoskopi

3. Allergen provokation Tidig reaktion: 15-30 minEAR= early asthmatic response Senreaktion: 3-(8)-12- timmarLAR= late asthmatic response 25 – 50%

4. Tidig reaktion Senreaktion Allergen provokation • Bronkspasm • Cellinfiltration (eosinofiler, lymfocyter, basofiler: degranulerin/aktivering) • Ödem • Slemproduktion • Bronkspasm

5. Provtagning i luftvägarna Bronkoskopi - vävnad - lungsköljvätska Inducerat sputum eller Surrogat markörer i: urinblodsalivutandningsluft

6. PGD2 Histamine EPX LTE4 Urin-mediatorer O’Sullivan S et al CEA, 1998;28:1332.

8. Mast celler Heparin Enzymer:Tryptas MMP-9 PGD2 Histamin Cytokiner & GrowthFactors: TNF, IL-4,IL-5, IL-13, GM-CSFca 30! Leukotriener Mediatorer av bronkspasm

9. Allergen provokation En in vivo, human modell: • explorera astmans patofysiologi • undersöka behandlingseffekter Genom att mäta: Lungfunktion - tidig reaktion - senreaktionInflammation - tex eosinofiler Hyperreaktivitet

10. Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på sen-reaktion Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

11. Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på bronkiell hyperreaktivitet Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

12. Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på sputum-eosinofiler Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

13. Effekt av en single-dos inhalationskortison - på allergen-inducerad luftvägsobstruktion Budesonid vs icke aktiv inhalationssteroid Hämmar: SenreaktionBHRSputum- eosinofiler Kidney JC et al, JACI 1997;100:65-70

14. Mast celler Enzymer:Tryptas MMP-9 Heparin PGD2 Cytokiner & GrowthFactors:TNF, IL-4,IL-5, IL-13, GM-CSFca 30! Histamin Leukotriener Mediatorer av bronkspasm

15. Hämning av IL-4 och IL-13 (pitrakinra) - effekt på senreaktion Wenzel S Lancet 2007; 370:1422

16. Allergen provokation - Metodologiska aspekter • Bronkdilaterande läkemedel adekvat utsatta • Medverkan • Infektionsfri (>4 veckor) • FEV1 ≥ 70% av förväntat • Dosökning 15 – 20 min till 20% fall • I-v infart

17. Lågdos allergen provokation (PD5) Fre Mån- Tis – Ons – Tor - Fre Mån - Tis Ons Ageller NaCl Ag Ag Ag Ag Ag Ag MCh MCh Allergen Ökad BHR för Hi/MCh

18. Utandat NO under lågdos provokation - vid allergisk astma allergen diluent Friska fp Ihre et al ERJ 2006;346:1699

19. Lågdos allergen exponering • Formoterol enbart vs formoterol och budesonid i kombination GINA 2006

20. Studie design Fre Tis Mån Tis Ons Tor Fre Mån Ons 2 4 6 7 1 3 5 8 9 FENO FEV1 Allergen PD5 FEV1 efter 10, 20, 30 min bud+form/form/placebo FENO FEV1 MChPD20 FENO FEV1 MChPD20 Dagboksblad

24. Summary • Placebo BHR, symptom, FENO • Formoterol symptom • Bud+form AHR, symptom, FENO - Risk för maskering av inflammation - Stöd för korttidsanvändning

25. Allergen provokation En in vivo, human modell: • explorera astmans patofysiologi • undersöka behandlingseffekter Genom att mäta: Lungfunktion - tidig reaktion - senreaktionInflammation - tex eosinofiler Hyperreaktivitet Patientutbildning!