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O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida.

X CNAP - 2009 - SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? Luiz F. F. Pereira H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor luizffpereira@uol.com.br.

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O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida.

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  1. X CNAP - 2009 - SBPTEQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS:HÁ EVIDÊNCIAS FORTES?Luiz F. F. PereiraH. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocorluizffpereira@uol.com.br

  2. Qual o fator mais importante para eficácia de um corticosteróide inalatório?A) potência tópicaB) afinidade pelo receptorC) deposição pulmonarD) conjugação lipídica

  3. Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios?A) Budesonida e beclometasona com propelente HFA têm maior deposição pulmonar do que propelente CFCB) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do que via aerossol dosimetrado HFAC) A potência tópica da fluticasona é o dobro da beclometasona e budesonidaD) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são pró-drogas que serão ativadas após inalação

  4. O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida. Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!

  5. TERAPIA INALATÓRIA ASMA Medicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil Triancinolona, flunisolida Mometasona

  6. CTS INALATÓRIOS Locais Disfonia, candidíase, faringite, broncoespasmo, pigarro, tosse. Sistêmicos Eixo adrenal, catarata, glaucoma, crescimento, osteoporose, pele, ganho de peso. Redução da inflamação, hrb, sintomas, crises e internações. Melhora a função pulmonar. Redução remodelamento? Efeitos indesejáveis Efeitos desejáveis SÃO TODOS IGUAIS?

  7. CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS BEC BUD FLU CIC MOM Barnes NC. Primary Care Respir J 2007 Atuam no mesmo receptor Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico Diferem muito mais nos seus efeitos adversos

  8. MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS Barnes PJ. AJRCCM 1998 EurRespir J 2006 Efeitos genômicos Efeitos não genômicos

  9. CTS

  10. FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA Base da comparação da equivalência de doses dos corticosteróides inalatórios • Afinidade • Potência receptor • Ativação (pró-droga) • Biodisponibilidade • Depuração • Volume de distribuição • Ligação proteínas • Afinidade e conjugação com lípides • Meia-vida • Tempo de permanência no pulmão • Deposição pulmonar Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

  11. POTÊNCIA TÓPICA Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1) • correlação com efeito clínico é incerta EPR III, NHLBI 2007

  12. AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR • Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS • Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendrof H. Eur Respir J 2006.

  13. ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA • Dipropionato de beclometasona • 95% transformada em monopropionato • Ciclesonida • 100% transformada em des-ciclesonida • Grande redução dos efeitos adversos locais • Potencial para redução de efeitos sistêmicos • Maioria transformada em droga ativa no pulmão Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

  14. LIGAÇÃO PROTÉICA • Somente o CT livre é farmacologicamente ativo • maior ligação protéica menor efeito adverso Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

  15. BIODISPONIBILIDADE • Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico) • Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar • Fatores que influenciam • tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas • formulação (suspensão ou solução) e dispositivo • ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos • Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

  16. AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICA MAIS LIPOFÍLICO • Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica • Correlação com maior volume distribuição:  e. adv. • Correlação com maior tempo nos pulmões:  ação • FLU > MOM > desc-CIC > BUD Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. CONJUGAÇÃO LIPÍDICA • Esterificação reversível com ácidos gordurosos • Não são ativos e não são absorvidos para circulação • Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida • Liberação lenta das células alvo (reservatório) Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.

  17. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Distribuição da droga pelo corpo • Mais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VD • Maior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.Derendorf H. Eur Respir J 2006.

  18. DEPURAÇÃO • Depuração mais rápida menos efeitos adversos Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004

  19. MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO Mais difícil de interpretar • Longa em baixa concentração maior segurança do que curta em alta concentração • Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração sistêmica com o v. de distribuição Derendorf H. Eur Respir J 2006. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

  20. DISPOSTIVO INALATÓRIO Fator fundamental - equivalência doses CTS

  21. CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOSfatores que interferem na deposição-eficácia do dispositivo e na avaliação do seu desempenho • diâmetro do aerossol • % partículas respiráveis - 1 a 5 micra • % partículas extra-finas – 1 a 3 micra • grau de obstrução das vias aéreas • formulação – solução ou suspensão • técnica de uso • avaliação: clínica, funcional, deposição ...

  22. Como avaliar a eficácia dos dispositivos? • DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO • impactadores • gástrica x pulmonar • central x periférica • maior deposição não significa maior efeito FARMACOCINÉTICO • carvão ativado • biodisponibilidade sistêmica x pulmonar CLÍNICO-FUNCIONAL • sintomas, q. de vida, redução crises • função pulmonar • curva de dose resposta Pereira LFF. julho 2001. pneumoatual.com.br

  23. Aspectos fundamentais na avaliação clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo • dose dos corticosteróides • Curva dose-resposta achatada • Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínico • técnica uso adequada, c. eletrostática espaçadores • amostra/delineamento • N adequado – reduzir erro tipo II • Homogênea - mesmo grau de obstrução • Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado • Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal • Duração adequada • magnitude do efeito • estatístico x valor clínico

  24. Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 Beclo HFA Beclo CFC Solução Aerossol extra-fino BEC E CIC Pulmão 51% Pulmão 4%

  25. Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 AD AD + ESPAÇADOR

  26. Espaçadores - disparar um jato de cada vez é melhor do que vários jatos simultâneos Barry PW. Eur Respir J 1994

  27. Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 tradicional novo BEC HFA Respimat Spiros

  28. DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó Kohler D. Respir Med 2004

  29. TURBUHALER Aerossol gerado de acordo com o padrão de respiração. Everard M. Respir Med 1997

  30. Gravidade da obstrução interfere na eficiência do dispositivo! Dewar MH. Respir Med 1999 N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L Pacientes muito graves conseguem usar TURBUHALER mas não geram fluxo > 60 l/min necessário para deposição em dobro

  31. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines. American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005 • 2100 publicações de 1972 a 2001 • 394 estudos randomizados-controlados • 254 tabulados • 131 preenchiam critérios • 59 avaliados • condições de uso em laboratório • dispositivos diferentes ou curva dose resposta • condições de uso real • Com técnica de uso adequada não há diferenças importantes entre os dispositivos inalatórios • Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA

  32. Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002

  33. Tipos de estudos usados na comparação dos CTS inalatórios • comparação de dose-resposta • muito difícil – poucos estudos • comparação de doses mínimas • comparação de metade da dose • estabelece a dose adequada e compara metade dose • várias dosesx dose única • dose iguais • não serve para estabelecer potência • comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5) • Pedersen S. Allergy 1997

  34. Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g. DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etc Dose efetiva mínima de CTS em asma moderadaAgertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: 773- 80. Budesonida N = 107 Fluticasona N = 109

  35. EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev Lasserson TJ. CD005309, 2006. E8, N1260, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:1 BEC HFA extra-fino Não exclui possível diferença devido: duração < 12 s, N e grande IC

  36. EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev Adams N. CD002310, 2007. 71 estudos, N = 14602, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:2 BUD OU BEC FLU com mais faringite Dados limitados para comparação do eixo-adrenal

  37. EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev Manning P. CD007031, 2008. 12 estudos, N = 7243, qualidade razoável CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTS Na metade da dose os resultados mais inconsistentes Evidência fraca - poucos e pequenos estudos CIC menos candidíase oral

  38. EQUIVALÊNCIA DE DOSES PARA EFEITOS SISTÊMICOS • Atenção! • delineamento – prospectivo, R, DC • N adequado • duração do estudo • parâmetros usados na avaliação • fatores de confusão • ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença • adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ... • adesão e duração de uso dos cts inalatórios • comparação de dose entre os corticosteróides • valor clínico das diferenças

  39. Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. N 155. 30  8 a. Vef1 79  7 % Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas 1 e 2a semana placebo 3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs Dose emitida - DE Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF

  40. Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

  41. Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. Área sob a curva - melhor modelo de estudo Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x Ideal: randomizado e com washout (de quanto?) Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50% Alça dose-resposta não foi possível para todos cti. Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h) Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado

  42. Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

  43. Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. O estudo representa a primeira etapa de avaliação da eficácia dos costicosteróides inalatórios baseado nos efeitos equisistêmicos (supressão eixo) e não na dose arbitrária em microgramas. Precisa ser confirmado em estendido para outros cts e dispositivos.

  44. CrescimentoComparação de doses dos CTS inalatórios Benedicts FM. Arch Ped Adol 2001 FLU400 > BEC400 - 0,9 cm Ferguson AC.J Pediatr 1999 BUD800 < FLU400 - 6,2mm Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos

  45. OsteoporoseComparação dos CTS inalatórios

  46. EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS Raros com dose de cts baixa a média Mais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500 Eq. dose FLU 1: 2 BEC ou BUD EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e CRESCIMENTO (12 e) Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999. Revisão sistematizada.

  47. 20. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997. Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov

  48. EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDESNHLBI – EPR III – 2007 ADO dose liberada Algumas diferem do EPR II - 1997 Cita mais de 20 estudos: Eq. dose BEC HFA 1:2 BEC CFC MOM IPO 1:2 BUD IPO FLU 1:2 BUD

  49. EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDESGINA 2008 Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidade Têm curva de dose-resposta achatada Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferenças Doses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversos Revisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!

  50. EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008 • Em geral - delineamento dos estudos não é bom • Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos • Estudos abertos não devem ser descartados • Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos • um dos cts devem ser considerados

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