Tumorbedingte Gefäßneubildung

1. Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09 Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck

2. Avaskuläre Tumore: • Avaskuläre Tumore: • Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel • Zwischenschicht aus ruhigen Zellen • Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen • Gleichgewicht zwischen Mitose, Apoptose und der Auflösung von Tumorzellen in Abfallstoffe • Tumor ist in seiner Größe beschränkt

3. Avaskuläre Tumore: • Für weiteres Wachstum und Metastasierung benötigt der Tumor die Nährstoffversorgung durch einen Blutkreislauf • Angiogenese: • Wachstum von Kapillaren durch Sprossung aus einem bestehenden Kapillarsystem • Endothelzellen an der Innenseite des Blutgefäßes spielen hierbei eine wichtige Rolle

4. Basement Membrane (BM/BL) Fibroblast Capillary Endothelialcells (EC) Extracellular Matrix(ECM)

5. 1. • Tumor sondert angiogenetische Wachstumsfaktoren ab , hier VascularEndothelial Growth Factor (VEGF) • EC werden stimuliert proteolytische Enzym auszuschütten • Enzym steuert Abbau BM • EC durchdringen BM und migrieren in Richtung Quelle des VEGF • Neue Kapillaren entstehen durch Proliferation (Vermehrung) und Migration (Wanderung) • Es entsteht ein Kapillar-Netzwerk • Dies geschieht bis das Kapillar-Netzwerk den Tumor erreicht, in ihn eindringt und ihn mit Nährstoffen versorgt Kapillare Tumor 2.

6. Geometrie des Problems G(x,y,t) g(x,t)

7. Biochemische Kinetik • V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R) • RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R) • C + F → CF (k3) – Bindung Enzym an BM Rezeptoren (F) • CF → F´ + C (k4) – Abbau der BM und Bildung Katalysator (F`)

8. Anwendung Massenwirkungsgesetz x – Position an der Kapillarwand t – Zeit v – Konzentration des angiogenetische Faktor V r – Dichte der Rezeptoren R auf den EC l - Konzentration des Rezeptor-Komplexes RV n – Konzentration von EC f – Konzentration von Fibronektin

9. Anwendung Massenwirkungsgesetz Anwendung der MM-Kinetik auf 1. und 2. ergibt:

10. Anwendung MM-Kinetik Anwendung der MM-Kinetik auf 3. und 4. ergibt:

11. Zusätzliche Bedingungen • Proteolytische Enzym zerfällt proportional zu seiner Konzentration • Zerfallskonstante • EC produzieren Fibronektin • Logistische Funktion

12. Anfangsbedingungen • l(x,0) = 0 - Am Anfang existiert kein Rezeptor-Komplex • c(x,0) ≈ 0 - Am Anfang sind wenig proteolytische Enzyme vorhanden • f(x,0)=fM(x) – Fibronektin Anfangswert ist gleich dem Wert in normalen Zellen • v(x,0) – kann von uns beliebig vorgegeben werden • Bestimmung von n(x,0) • r(x,0) problematisch

13. Anfangsbedingungen

14. Anfangsbedingungen • Annähernd konstant und der Wert ist relativ einfach zu ermitteln: • Durchmesser Kapillare: 6-8 µM • Durchmesser rote Blutkörperchen: 4-5 µM • Dann können wir abschätzen: Dicke der EC 1 µM und Breite 10 µM • Vernachlässigung der Dicke der BM • Existieren 10-100 EC pro mm • D.h. Länge der EC: 10-100 µM • D.h. die volumenbezogene Dichte der EC: 1012 Zellen pro Liter • Anzahl der Rezeptoren pro Zelle ist von der Ordnung: 105

15. Anfangsbedingungen Und wir können schreiben:

16. Bewegung der EC • Kapillarwand ist eindimensionales Gitter • EC sind gleichverteilt, berühren sich nicht und sind angeordnet an Referenzpunkt nh • W - Kontrollsubstanz • τ´n± (W) - Wahrscheinlichkeit eines Schrittes einer EC von n zu n+1, n-1 • nn(t) - Wahrscheinlichkeitsdichte der Verteilung der EC an Position n zur Zeit t • Berücksichtigung einer Wartezeit

17. Bewegung der EC • Änderung von nn(t): • Teilchen die von (n±1)h nach nh hinzu wandern • Teilchen die von nh nach (n±1)h abwandern • Erwartete Wartezeit eines Teilchens in n bis es n wieder verlässt:

18. Bewegung der EC Kontrollsubstanz beinhaltet die Effekte von VEGF auf die Zellen: • W=(…,W-n-1/2, W-n, W-n+1/2,…) • Wn=Wn(c,f) • c – proteolytische Enzym: Abbau BM • f – Fibronektin: Bestandteil BM

19. Bewegung der EC Annahme: Entscheidung „whentomove“ ist unabhängig von der Entscheidung „ wheretomove“. D.h. Wartezeit in n ist konstant: Annahme: τ±hängt nur von benachbarten Kontrollsubstanzen ab:

20. Bewegung der EC

21. Taylorentwicklung

22. Taylorentwicklung

23. Bewegung der EC Setze τ(W(f,c))=τ1(c)τ2(f) – Auswirkung von Protease und Fibronektin auf EC: • EC wandern in Gebiete mit hoher Protease Konzentration • EC wandern in Gebiete mit geringer Fibronektin Konzentration • Vermeidung von Singularität (ln(τ) und Ableitung):

24. Numerische Simulation

25. Numerische Simulation 2 0 1

26. Numerische Simulation

27. Numerische Simulation • Unmittelbarer Fibronektin Abbau in 0,44 < x < 0,56 • Abbau ca. Kapillar Durchmesser von ~6μM

28. Numerische Simulation • EC Bewegung • Andeutung Kapillare Sprossung

29. Numerische Simulation • Höchste Konzentration in 0,44 < x < 0,56 • Rapide Abnahme des Wachstumfaktors

30. Numerische Simulation • Proteolytische Enzyme konvergieren zu „steady-sate“

31. Angiostatin • Angiogenese Hemmer: • Natürliches Protein • Hemmt Bildung neuer Blutgefäße • Direkter Hemmstoff für Protease • Angiostatin stimuliert EC zur Produktion eines Hemmstoffes • Klinische Untersuchung für die Krebstherapie

32. Biochemische Kinetik • V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R) • RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R) • Direkter Inhibitor: • A + CA⇌ CI – Proteolytische Enzyme (CI) gehemmt vom Angiostatin (A) und Fibronektin abbauende Enzyme (CA)

33. Biochemische Kinetik • [CI]=ve[A][CA] – • Indirekter Inhibitor: • A + RA⇌ ARA (k3,k-3) – Rezeptor Protein (RA) auf EC bindet mit Angiostatin • ARA→ I+RA (k4) – Protease Inhibitor (I) produziert von EC in Reaktion auf Angiostatin • [CI]=ve[A][CA]

34. Biochemische Kinetik • CA + F ⇌ CAF (k5, k-5) – Bindung Enzym an Fibronektin Rezeptoren (F) • CAF → CA + F´ (k6) - Abbau Fibronektin und Bildung Katalysator (F`) • [C]=[CA]+[CAF]+[CI]

35. Anwendung Massenwirkungsgesetz Indirekter Inhibitor

36. Anwendung MM-Kinetik

37. Anwendung MM-Kinetik

38. Anwendung MM-Kinetik

39. Anwendung Massenwirkungsgesetz c(x,t), C(x,y,t) – Konzentration Protelytisches Enzym ca(x,t), Ca(x,y,t) – Konzentration Aktive Protease ci(x,t), Ci(x,y,t) – Konzentration gehemmte Enzyme ia(x,t), Ia(x,y,t) – Konzentration Protease Inhibitor f(x,t), F(x,y,t) – Konzentration Fibronektin a(x,t), A(x,y,t) – Konzentration Angiostatin n(x,t), N(x,y,t) -EC Dichte v(x,t), V(x,y,t)- KonzentratinAngiogenetischer Faktor

40. Chemischer Transport in der Kapillaren

41. Chemischer Transport in der Kapillaren

42. Chemischer Transport in der ECM

43. Chemischer Transport in der ECM

44. Chemischer Transport in der ECM

45. Chemischer Transport in der ECM

46. Zellbewegung • Bewegung der EC an der Kapillarwand:

47. Zellbewegung Θ: Proliferation (N-N0)/N0 Ca

48. ECM-Kapillar Transmission • Verbindung ECM-Transport-Gleichung mit den Kapillar-Transport-Gleichungen:

49. Numerisch Simulation

50. Numerisch Simulation