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心肾综合征. 黑龙江省医院 陈国俊. 目录. 一、心肾综合征的定义及分型 二、心肾综合征的发病现状 三、心肾综合征的发病机制 四、心肾综合征的防治 五、心肾综合征的动向. 一、心肾综合征的定义. 2005 年初，荷兰学者 Bongartz 等针对心力衰竭合并慢性肾功能不全发病率显著增加，两种疾病共存时预后显著恶化的临床及病理生理学改变的特点，首次提出了心肾综合征（ CRS ）。 无论心脏还是肾脏原发性受损均可通过不同的机制影响另一脏器的功能，均称心肾综合征。 2008 年欧洲多国家学者对 CRS 的定义作了进一步细化，共分为 5 个亚型。.
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心肾综合征 黑龙江省医院 陈国俊
目录 一、心肾综合征的定义及分型 二、心肾综合征的发病现状 三、心肾综合征的发病机制 四、心肾综合征的防治 五、心肾综合征的动向
一、心肾综合征的定义 2005年初，荷兰学者Bongartz等针对心力衰竭合并慢性肾功能不全发病率显著增加，两种疾病共存时预后显著恶化的临床及病理生理学改变的特点，首次提出了心肾综合征（CRS）。 无论心脏还是肾脏原发性受损均可通过不同的机制影响另一脏器的功能，均称心肾综合征。 2008年欧洲多国家学者对CRS的定义作了进一步细化，共分为5个亚型。
Ⅰ型CRS Ⅰ型CRS的特点是心功能急剧恶化，引起急性肾损伤（AKI）。急性心力衰竭（HF）或急剧恶化的CHF使心脏排血量急剧降低引起肾动脉灌注不足，静脉压力增加，肾小球滤过率降低，导致AKI。如心源性休克者70%以上伴有AKI。肾功能不全患者是急性HF患者1年死亡的独立危险因素。在Ⅰ型CRS，AKI的发生就意味着肾脏灌注不足，对利尿剂的反应性降低。急性HF患者全身水负荷过重时最好以利尿剂达到逐步利尿的目的，持续静脉点滴大剂量利 尿剂可能更为有效。早期诊断AKI是治疗Ⅰ型 CRS的关键。一旦血清肌酐水平升高，说明 AKI已存在。
Ⅱ型CRS（慢性CRS） Ⅱ型CRS的特点是慢性心脏功能不全使CKD进行性恶化，在慢性HF患者中Ⅱ型CRS发生率约为25%。
Ⅲ型CRS（急性肾-心综合征） 由于肾脏功能急性恶化（急性肾缺血或急性肾小球肾炎）导致的急性心功能不全。目前越来越多的患者在住院或ICU期间发生AKI，近9%患者住院期间发生AKI，而ICU中则有35%以上患者出现AKI。
Ⅳ型CRS（慢性肾-心综合征） Ⅳ型CRS是慢性原发性肾脏疾病造成心脏功能减退、左心室肥厚、舒张功能减退和（或）不良心血管事件增加。 CKD患者心血管风险极高，50%CKD 5期患者死于心血管疾病，心肌梗死后2年病死率达50%。
Ⅴ型CRS（继发性CRS） Ⅴ型CRS为急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能不全。诱发疾病包括：败血症、糖尿病、红斑狼疮和类癌样变。
二、心肾联合损害的发病现状 近年的流行病学调查表明，CHF发病人数逐年增加，其原因与人口老龄化进程加速及老年人口增加有关。同时，CKD的发病率显著增加，而且慢性肾衰竭（CRF）的主要病因由过去的慢性肾小球、肾盂疾病转为糖尿病、高血压肾损害和缺血性肾病。当CHF、冠心病与CRF共存时，除有共同的各种危险因素外，还发生相互作用，互为因果，产生叠加，进一步加速了心、肾及其他重要器官的衰竭，病死率增加。
临床研究显示，CHF患者中CKD和肾功能不全十分普遍，CHF发病率与GFR呈显著负相关，并且肾功能不全在一定程度上决定着CHF患者的预后。一项对80098例住院或非住院HF患者肾功能受损与死亡率之间关系的荟萃分析显示29%HF患者存在中至重度肾功能受损。临床研究显示，CHF患者中CKD和肾功能不全十分普遍，CHF发病率与GFR呈显著负相关，并且肾功能不全在一定程度上决定着CHF患者的预后。一项对80098例住院或非住院HF患者肾功能受损与死亡率之间关系的荟萃分析显示29%HF患者存在中至重度肾功能受损。 患者生存率与肾功能密切相关，GFR每下降1ml/(min·1.73m2),死亡率便增加1%，即使仅有轻度的肾功能降低，也是独立的、新增的心血管危险因素。
另有报道也表明急性心肌梗死后一年病死率与血清肌酐水平呈正相关。一项荟萃分析评估肾功能不全与CHF的关系，60%CHF患者至少有轻度肾功能受损，20%为中重度肾功能不全。eGFR每降低10ml/min，病死率增加7%。另有报道也表明急性心肌梗死后一年病死率与血清肌酐水平呈正相关。一项荟萃分析评估肾功能不全与CHF的关系，60%CHF患者至少有轻度肾功能受损，20%为中重度肾功能不全。eGFR每降低10ml/min，病死率增加7%。 同普通人群相比，慢性肾功能不全患者的心血管死亡危险增加10~20倍。流行病学调查也显示，终末期肾病（ESRD）患者左心室肥厚和冠心病的发生率分别为75%和40%，约一半ESRD患者在透析开始后的两年内发生心肌梗死，并伴有很 高的病死率。
三、心肾综合征的发病机制： 心肾间相互调控与相互作用 1、循环控制学说 美国学者将心肾综合征的发病机制解释为：通过肾脏控制细胞外液容量和通过心脏调控全身循环之间的正常生理反应、协调、平衡机制出现紊乱。
2、心肾相互作用与神经-体液调控的参与 研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）、一氧化氮（NO）/反应性氧自由基（ROS）的平衡、炎症、交感神经系统（SNS），是心肾相互作用中重要的调控因子。心肾相互联系因素中的一个因素发生紊乱，势必引起循环连锁反应，导致其他因素紊乱（对抗或协作），最终引起心脏和肾脏功能的恶化和结构破坏。
（1）RAS： 心力衰竭时心输出量下降，使RAS系统活化，水钠潴留加重，加速心力衰竭的进展和恶化，肾血管灌注压和血流量降低，也是肾衰的特征之一，是对心肾共损、互损的最大危害机制。 （2）NO与ROS系统平衡： 在CRS中，NO和ROS间的平衡被打破，NO的合成降低。心力衰竭时，氧化应激 的增加也十分明显。
（3）炎症： 伴随着氧化应激反应的增强，炎症已经成为了CRS的另一个基本特征。CRS时均存在慢性炎症状态，这种低水平的炎症反应能够促进ROS合成，通过激活白细胞释放氧化成分，刺激RAS等加速心肾功能的损害。 （4）SNS系统： CHF致使SNS活化。慢性交感神经系统的过度活化，可以引起心力衰竭、肾衰竭。一些研究表明，SNS还影响心肾交互作用环节的其他 相关因素。
四、心肾综合征的防治 1. 预防 HF与肾脏损伤共存的治疗较为困难，加强CHF的预防和治疗是预防心肾综合征发生的根本措施。 由于心脏和肾功能均依赖于循环血容量，CRS患者的治疗原则是：使血容量正常化，避免过度利尿，关注肾功能，改善患者预后。
（1） 关注适当的肾脏灌注。 如有低血压，需要使用血管活性药物将收缩压提升至90mmHg以上，维持平均动脉压>60mmHg. （2）停用可能引发肾损伤的药物，如阿司匹林、其他NSAIDs。在有肾血管病变和血肌酐水平进行性升高的患者，应停用ACEI和ARB。
（3）高血压、糖尿病和肾血管病变等均可造成肾脏功能异常，蛋白尿是存在肾脏病变的标志，并可能进一步发展为慢性、进展性肾脏损害。高血压和糖尿病的防治是防治CRS的基石之一。（3）高血压、糖尿病和肾血管病变等均可造成肾脏功能异常，蛋白尿是存在肾脏病变的标志，并可能进一步发展为慢性、进展性肾脏损害。高血压和糖尿病的防治是防治CRS的基石之一。
2.HF伴有肾功能不全患者的治疗建议如下： （1）肾功能的HF患者（血清肌酐<200µmol /L），如果联合治疗或有可能过度里利尿时应当检测血钾和肌酐水平（I,B）。 （2）血清肌酐水平增高的HF患者，应当评估可能存在的肾功能恶化的可逆性因素，如药物（非甾体抗炎药）、低血容量、低血压、尿路梗阻或感染（I,C）。
（3）血流动力学稳定的少尿型HF患者，需要每日评估可能影响肾功能的药物，如ACEI、ARB、螺内酯和非心血管药物（I,C）。（3）血流动力学稳定的少尿型HF患者，需要每日评估可能影响肾功能的药物，如ACEI、ARB、螺内酯和非心血管药物（I,C）。 （4）HF患者如对静脉呋塞米（速尿）240mg/d无合适反应，可采取如下治疗措施： ①静脉注射更大剂量呋塞米（速尿）（Ⅱb，C） ②与噻嗪类利尿剂合用（Ⅱa，B） ③持续静脉点滴呋塞米（速尿）（Ⅱa，B）
3.治疗 （1） 病因治疗 ①由急性或慢性HF引起心肾综合征，重在治疗心脏，同时注意保护肾脏功能，如AMI时合并心肾综合征。 ②由急性和慢性肾衰竭引起的心肾综合征，重在治疗肾脏，兼顾治疗心脏，如急性肾衰时合并肾综合征。 ③由心肾同时受损引起心肾综合征，应标本兼治，心肾同治，如糖尿病、或统性红斑狼疮。
（2）利尿剂 治疗心肾综合征需要使用利尿剂，并且是一个主要的治疗 手段，但也是一个主要争论的问题。心肾损害需要增加利尿剂的剂量，但有实验发现强利尿治疗可伴有肾功能恶化，大剂量利尿剂与死亡率增加有关。
对于心脏综合症患者，过大剂量的利尿剂可能产生听力和肾脏等损害，而利尿疗效并未进一步增强，即为利尿抵抗。大剂量持续静脉点滴袢利尿剂，其利尿效果和安全性优于静脉推注；静脉点滴袢利尿剂与作用于近曲肾小管的噻嗪类利尿剂、美托拉宗和阿利洛尔等合用也可以进一步增强利尿剂效果。另外，还可以将袢利尿剂与正性肌力药物，如小剂量多巴胺或多巴酚丁胺等合用，也可以增加利尿剂作用。单纯追求过于强效的利尿效果易于发生低血压、器官的低灌注 和肾功能恶化，并可能诱发ACEI和ARB用于治疗心肾综合征时的不良反应，以及加重对比剂对肾脏的损害。
（3）β受体阻滞剂 目前尚无在伴有肾功能不全的CHF患者中应用β受体阻滞剂的大型临床试验。有学者认为，β受体阻滞剂一般不会加速肾功能的恶化。
（4）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂（4）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂 RAAS拮抗剂[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）]在降压的同时，治疗充血性心力衰竭可改善症状，逆转左室肥厚，改善左室功能，降低致残率，提高存活率。另外还有减少蛋白尿作用，特别是心力衰竭时，ACEI或ARB有助于维持肾小球内的灌注压，尤其当残余肾小球数量有限时，具有一定的肾脏保护作用。ACEI或ARB在一定程度上阻断或延缓心力衰竭的进程和肾功能的恶化。
但ACEI或ARB同样面临一些临床问题：ACEI可能导致GFR急性下降伴血肌酐上升，重度心力衰竭患者应用ACEI后约15%~30%出现血肌酐显著升高。ACEI在治疗慢性心功能不全合并肾功能不全时，对血肌酐>265.2µmol /L的患者，必须在医生的严禁观察下使用，对于高龄、双侧肾动脉狭窄、应用ACEI导致的高血钾以及血肌酐急剧上升（>30%）的患者不应使用ACEI。对于心肾综合征患者，只要肾功能不是进行性恶化，无高血钾血症，即使肌酐水平轻度升高，也应继续使用这些药物。
（5）、重组人促红细胞生成素（Rh-EPO） 目前EPO应用已由传统的治疗肾性贫血拓展到治疗合并营养不良、肿瘤的贫血等。应用外源性的EPO纠正贫血，可显著降低存在心肾联合损害患者的发病率，改善生存时间和生存质量。EPO将血红蛋白从低于10g/dl升高到12g/dl时，左室重塑的进程向有利方向发展，心脏射血分数增加。 临床应用的调查显示，EPO理想的疗效和极小的毒副作用有望成为包括中枢、心脏、肾脏在内的重要器官保护剂。而对于严重心肾综合征的患者，EPO 可能在降低心血管事件风险、阻断或延缓心脏功能恶化方面发挥独到的作用。
（6）脑钠素 脑钠素用于CHF患者，除可以扩张血管、降低血压和心室充盈压、增强心输出量外，还有排钠和利尿作用，安全性尚好。 近期一项研究表明，小剂量脑钠素治疗CHF可能具有肾脏保护作用。关于脑钠素是否可以改善或提高心肾综合征患者的肾功能还有待进一步明确。
（7）血液净化治疗 当传统的药物治疗方法无效，或患者对利尿剂无反应时，特别是患者的肺毛细血管楔压>25mmHg，或血清肌酐水平达1.5~ 1.8mg/dl，或增加0.3mg/dl，可以选择血液净化治疗。
（8）腺苷拮抗剂 腺苷抑制剂作用于活化的腺苷（Al）受体，促进利尿。在肾功能受损患者腺苷释放增加，与其受体结合后使肾脏入球小动脉收缩，减少肾血流量，增加肾小管对钠的重吸收。已有的腺苷抑制剂（BG9719）可改善肾血流量，增加尿钠排出。BG9719除可增强速尿的利尿作用外，还可保护肾功能。目前正在进行的大规模临床试验评价了腺苷抑制的安全性和有效性，以进一步确定其对肾功能的保护作用和心血管重点事件的可能益处。
（9）他汀类药物 基础和临床证据均可支持他汀类药物 具有肾脏保护作用，并有研究提示缺血性和非缺血性心力衰竭患者均可从他汀类药物治疗中获益，对GREACE研究的亚组分析显示，阿托伐他汀可以阻止CHF患者的肾功能下降，明显改善肾功能。推测他汀类药物治疗CHF和肾功能不全的机制可能与其非降脂作用有关，如改善内皮细胞功能、降低炎症介质、抑制细胞增殖。
五、今后在下述几方面 还有待进一步深入研究： 心肾综合征的发生机理；现有药物在 心肾综合征中应用的策略；新的治疗措施如EPO、脑钠素、选择性腺苷Al受体拮抗剂、血管加压素拮抗剂、透析和超滤的有效性等。目前如何保护和改善CHF患者的肾功能仍是一个难题。
小结 1、CRS的I-V型 2、CRS机制 （1）循环控制学说 （2）心肾相互作用与神经—体液调控的参与 3、CRS的防治 （1）预防 ①关注适当的肾脏灌注 ②停用可能引起肾损害的药物 ③高血压、DM、肾脏病的防治 （2）治疗 ①病因治疗 ②药物：利尿剂、β—、ACE-I、ARS、重组人促红细胞生成素、血液净化、他汀类等。
