Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années
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Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années. JF TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Inserm U 823. Actualités En Réanimation- Lyon – 21 Nov 2008. EBM and treatment of septic shock. No RCT Antimicrobials Vasoactive drugs RCT but not in sepsis

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Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années

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Presentation Transcript


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années

JF TIMSIT

Réanimation médicale

CHU Grenoble

Inserm U 823

Actualités En Réanimation- Lyon – 21 Nov 2008


Ebm and treatment of septic shock

EBM and treatment of septic shock

  • No RCT

    • Antimicrobials

    • Vasoactive drugs

  • RCT but not in sepsis

    • Fluid loading (SAFE)

    • Tight glycemic control

    • ARDS care

    • Red pack cells

  • RCT but…many controversies and no definite answers

    • EGDT

    • Activated PC

    • Corticosteroids


Les questions

Les questions

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

« but the list of possible signs is much longer… »

Vincent JL and Abraham E 2006


Accuracy of the definition of infection

Accuracy of the definition of infection

  • European sepsis project

    • Kappa coefficient for infection at admission: 0.8

    • For ICU acquired infection: 0.7

    • Community acquired:0.7, microbiogically documented:0.71

    • For site of infection: 0.7 (UTI), 0.9 (neurological)

?

microbiology

Abx use

Particularly in the ICU…


Sepsis s v re

Sepsis sévère

  • Défaillances d’organes: définition ancienne

  • Les défaillances d’organes peuvent être due ou associées à l’infection:

    • Décompensation aigue de BPCO (Ventilation mécanique et hypotension)

    • Intoxication médicamenteuse avec inhalation (coma, hypoxie)

  • Pourquoi si tard?


J ai un sepsis

J’ai un sepsis…

C’est quoi?

 définitions peu précises et reproductibles

De quoi?

 pas d’homogénéisation et d’harmonisation du bilan, adapté à l’urgence

Pourquoi?

 Prédisposition mal connue

C’est grave?

 critères de triage précoce non connus

Y a t-il un traitement?

optimisation (précoce, à la carte)


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

PIRO

…Manque de précision….

Vincent & Abraham AJRCCM 2006


Les questions1

Les questions

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Experimental

Phase III

Sepsis: a dynamic process

Real life???


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Cytokine levels in Human sepsis

(adapted from Marshall 2007 – MONARCS trial)


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Il nous faut des biomarqueurs…

Conclusions

Patients with completely resected non–small-cell lung cancer and ERCC1-negative tumors appear to benefit from adjuvant cisplatin-based chemotherapy, whereas patients with ERCC1-positive tumors do not.


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Cette infection…

..est t’elle identique à celle-là?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Steroids and Drotrecogin Alfa (Activated) for Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

The“splitter” approach may be preferable to the “clumper” approach to sepsis trials until the entire septic process can be better integrated. (Opal S Pediatr Crit Care 2005)


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Annane D et al - Lancet 2005; 365: 63–78


Les questions2

Les questions

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

CRX

CRX – AntiTNF


Anti tnf really nothing

Anti-TNF…really nothing?

(MONARC trial (4% decrease in mortality if IL6>1000 nG/ml…

Panacek et al – Crit Care Med 2004; 32:217)

Grass et al – Crit Care Med 2004; 32:2343 (editorial)


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Panacek et al - Crit Care Med. 2004:2173-82.


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Dec 2007


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Total (fixed effects) 898/1289 988/1332 0R= 0,758 95% CI [ 0,629-0,913]

Total (random effects) 898/1289 988/1332 OR= 0,559 95% CI [0,403-0,776]

Test for heterogeneityQ = 37,2885, DF = 19, P = 0,0073, I2=49,04%


Biais de publication

Biais de publication…

P<10-3

Laupland - Crit Care Med2007;35:26862692


Tfpi in severe sepsis abraham e et al jama 2003 238 47

TFPI in severe sepsisAbraham E et al- JAMA 2003; 238-47

Analyse intermédiaire:

n=722

PB:38.9% vs TFPI 29.1%

P=0.006!!!!

247 hospitals

17 countries


Au nom du petit p

Au nom du petit p….

  • Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que l’essai Prowess ne soit plus significatif…?????

8

P=0.005

P=0.06


Prowess

Prowess

  • 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!!

  • Uniquement 6.1% de réduction de DC

  • Analyse intermédiaire

  • Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée…

    Cette étude est-t-elle généralisable…..?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study

2007

2001

2001

2005

2003

  • Étude sur 1 an

  • rétrospective

  • 1/03/03 à 29/02/04

  • 37 centres

  • 261 TTT

  • mortalité: 45 %

Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33:517-523


Prowess a learning curve macias et al crit care med 2004 32 2385

Prowess – a learning curve?Macias et al – Crit care med 2004;32:2385


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

« CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans.  … »

Macias et al – Crit care med 2004;32:2385


On recommence

On recommence…

  • Prowess shock (Eli Lilly)

  • APPROCCHS (PHRC 2007)


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Effective dosing of E5564 in rats depends on the timing of treatment and the route of E. coli infection Solomon SB et al – J Infect Dis 2006; 193:634-644

  • 1550 rats!!

  • - Contamination intra-vasculaire

  • ou

  • Intra-bronchique et intra-péritonéale

  • courbe dose-effet dans les infections intra- vasculaires

  • Effet persistant en post-traitement (H+1)

  • Courbe dose-effet inverse! en extra-

  • vasculaire


Phase ii eritoran e5564 study

Phase II Eritoran (E5564) study

*:p=0.34 vs PB;**: p=0.09 vs PB:***:p=0.07

http://eisai.co.jp/enews/enews200527.html


Ou est le probl me

Ou est le problème?

  • Connaissances physiopathologiques parcellaires

  • Expérimentations précliniques insuffisantes

  • Définitions trop compliquées ou trop simples

  • Maladies chroniques

  • (Prédisposition génétique)

  • Rapidité du processus pathologique  difficulté d’inclusion

  • Diagnostic précoce  loi Huriet

  • Compétences particulières des investigateurs

  • Définitions sur des stades trop tardifs (rescue therapy)


Les questions3

Les questions

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Institutional Academic−IndustryRelationships

National survey, 2006, 125 allopathic medical schools

459 of 688 department chairs completed the survey (67%)

60% of department chairshad personal relationship with industry

Consultant(27%)

Member of a scientific advisory board (27%)

Paid speaker (14%)

officer (7%), founder (9%)

A member of the board of directors (11%)

Two-thirds(67%) of departments as administrative units had relationships with industry.

No effect on professional activities (66%)

BUT negative impact on conducting unbiased research (72%)

Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15):1779-1786


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15):1779-1786


Source of funding and beneficial effect

Source of funding and beneficial effect

Als–Nielsen B – JAMA 2003; 290: 921

370 RCT included in meta-analyses of the Cochrane group

« Conclusions in trials funded by for-profit organizations may be more positive due to biased interpretation of trial results…. »


Th rapeutiques controvers es du choc septique enseignement des 10 derni res ann es

Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355:1640-1642


Optimisation de la prise en charge initiale

Optimisation de la prise en charge initiale +++

Rivers et al - N Eng J Med 2001; 345:1368


Rivers les b mols

Rivers ….les bémols

  • 288 malades en ITT 263 dans la publication

  • 25 malades plutot dcd dans le bras EGDT et plutôt vivant dans le bras contrôle rendant les résultats NS

  • Prix de EGDT (SvO2: $1100)

  • Conflits d’intérêt:

    • Edwards & Eli Lilly  $861 000 pour la surviving sepsis campaign

    • 2001-2003 $150 000 de Edwards à Henry Ford hospital

    • En plus: conférences payées par Edwards: $158 000, brevet $ 20 000, remboursements: $40 000, frais de consultants:$40 000

  • A large multicenter NIH study is ongoing…

The Wall Street Journal – August 14, 2008


Conclusion

Conclusion

  • Malgré la négativité des études, le pronostic du sepsis s’améliore

    • Conforter les rationnels

    • Traitement ciblés ou Biomarqueurs permettant d’identifier des réalités différentes

    • Traitement homogène par ailleurs

    • Traitement précoce si possible

    • Répétition des études (industriels et académiques)

    • Analyse intermédiaire limitée à la toxicité


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