Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années
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Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années. JF TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Inserm U 823. Actualités En Réanimation- Lyon – 21 Nov 2008. EBM and treatment of septic shock. No RCT Antimicrobials Vasoactive drugs RCT but not in sepsis

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Presentation Transcript

Thérapeutiques controversées du choc septique: enseignement des 10 dernières années

JF TIMSIT

Réanimation médicale

CHU Grenoble

Inserm U 823

Actualités En Réanimation- Lyon – 21 Nov 2008


Ebm and treatment of septic shock
EBM and treatment of septic shock enseignement des 10 dernières années

  • No RCT

    • Antimicrobials

    • Vasoactive drugs

  • RCT but not in sepsis

    • Fluid loading (SAFE)

    • Tight glycemic control

    • ARDS care

    • Red pack cells

  • RCT but…many controversies and no definite answers

    • EGDT

    • Activated PC

    • Corticosteroids


Les questions
Les questions enseignement des 10 dernières années

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


« but the list of possible signs is much longer… » enseignement des 10 dernières années

Vincent JL and Abraham E 2006


Accuracy of the definition of infection
Accuracy of the definition of infection enseignement des 10 dernières années

  • European sepsis project

    • Kappa coefficient for infection at admission: 0.8

    • For ICU acquired infection: 0.7

    • Community acquired:0.7, microbiogically documented:0.71

    • For site of infection: 0.7 (UTI), 0.9 (neurological)

?

microbiology

Abx use

Particularly in the ICU…


Sepsis s v re
Sepsis sévère enseignement des 10 dernières années

  • Défaillances d’organes: définition ancienne

  • Les défaillances d’organes peuvent être due ou associées à l’infection:

    • Décompensation aigue de BPCO (Ventilation mécanique et hypotension)

    • Intoxication médicamenteuse avec inhalation (coma, hypoxie)

  • Pourquoi si tard?


J ai un sepsis
J’ai un sepsis… enseignement des 10 dernières années

C’est quoi?

 définitions peu précises et reproductibles

De quoi?

 pas d’homogénéisation et d’harmonisation du bilan, adapté à l’urgence

Pourquoi?

 Prédisposition mal connue

C’est grave?

 critères de triage précoce non connus

Y a t-il un traitement?

optimisation (précoce, à la carte)


PIRO enseignement des 10 dernières années

…Manque de précision….

Vincent & Abraham AJRCCM 2006


Les questions1
Les questions enseignement des 10 dernières années

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Experimental enseignement des 10 dernières années

Phase III

Sepsis: a dynamic process

Real life???


Cytokine levels in Human sepsis enseignement des 10 dernières années

(adapted from Marshall 2007 – MONARCS trial)


Il nous faut des biomarqueurs… enseignement des 10 dernières années

Conclusions

Patients with completely resected non–small-cell lung cancer and ERCC1-negative tumors appear to benefit from adjuvant cisplatin-based chemotherapy, whereas patients with ERCC1-positive tumors do not.


Cette infection… enseignement des 10 dernières années

..est t’elle identique à celle-là?


Steroids and Drotrecogin Alfa (Activated) for Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

The“splitter” approach may be preferable to the “clumper” approach to sepsis trials until the entire septic process can be better integrated. (Opal S Pediatr Crit Care 2005)


Annane D et al - Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal PneumoniaLancet 2005; 365: 63–78


Les questions2
Les questions Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


CRX Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

CRX – AntiTNF


Anti tnf really nothing
Anti-TNF…really nothing? Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

(MONARC trial (4% decrease in mortality if IL6>1000 nG/ml…

Panacek et al – Crit Care Med 2004; 32:217)

Grass et al – Crit Care Med 2004; 32:2343 (editorial)


Panacek et al - Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal PneumoniaCrit Care Med. 2004:2173-82.


Dec 2007 Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia


Total (fixed effects) Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia898/1289 988/1332 0R= 0,758 95% CI [ 0,629-0,913]

Total (random effects) 898/1289 988/1332 OR= 0,559 95% CI [0,403-0,776]

Test for heterogeneityQ = 37,2885, DF = 19, P = 0,0073, I2=49,04%


Biais de publication
Biais de publication… Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

P<10-3

Laupland - Crit Care Med2007;35:26862692


Tfpi in severe sepsis abraham e et al jama 2003 238 47
TFPI in severe sepsis Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal PneumoniaAbraham E et al- JAMA 2003; 238-47

Analyse intermédiaire:

n=722

PB:38.9% vs TFPI 29.1%

P=0.006!!!!

247 hospitals

17 countries


Au nom du petit p
Au nom du petit p…. Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

  • Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que l’essai Prowess ne soit plus significatif…?????

8

P=0.005

P=0.06


Prowess
Prowess Immunocompetent Adults < 45 y with Shock and DIC due to Early Pneumococcal Pneumonia

  • 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!!

  • Uniquement 6.1% de réduction de DC

  • Analyse intermédiaire

  • Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée…

    Cette étude est-t-elle généralisable…..?


Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study

2007

2001

2001

2005

2003

  • Étude sur 1 an

  • rétrospective

  • 1/03/03 à 29/02/04

  • 37 centres

  • 261 TTT

  • mortalité: 45 %

Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33:517-523


Prowess a learning curve macias et al crit care med 2004 32 2385
Prowess – a learning curve? severe sepsis: a Canadian multicenter observational studyMacias et al – Crit care med 2004;32:2385


« CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans.  … »

Macias et al – Crit care med 2004;32:2385


On recommence
On recommence… within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans.  … »

  • Prowess shock (Eli Lilly)

  • APPROCCHS (PHRC 2007)


Effective dosing of E5564 in rats depends on the timing of treatment and the route of E. coli infection Solomon SB et al – J Infect Dis 2006; 193:634-644

  • 1550 rats!!

  • - Contamination intra-vasculaire

  • ou

  • Intra-bronchique et intra-péritonéale

  • courbe dose-effet dans les infections intra- vasculaires

  • Effet persistant en post-traitement (H+1)

  • Courbe dose-effet inverse! en extra-

  • vasculaire


Phase ii eritoran e5564 study
Phase II Eritoran (E5564) study treatment and the route of E. coli infection

*:p=0.34 vs PB;**: p=0.09 vs PB:***:p=0.07

http://eisai.co.jp/enews/enews200527.html


Ou est le probl me
Ou est le problème? treatment and the route of E. coli infection

  • Connaissances physiopathologiques parcellaires

  • Expérimentations précliniques insuffisantes

  • Définitions trop compliquées ou trop simples

  • Maladies chroniques

  • (Prédisposition génétique)

  • Rapidité du processus pathologique  difficulté d’inclusion

  • Diagnostic précoce  loi Huriet

  • Compétences particulières des investigateurs

  • Définitions sur des stades trop tardifs (rescue therapy)


Les questions3
Les questions treatment and the route of E. coli infection

  • Sepsis ou infection?

  • Sepsis: un seul traitement pour tous ou traitement à la carte?

  • Sepsis: les résultats des études

  • Recherche clinique dans le sepsis: comment gérer les conflits d’intérêt?


Institutional Academic−Industry treatment and the route of E. coli infection Relationships

National survey, 2006, 125 allopathic medical schools

459 of 688 department chairs completed the survey (67%)

60% of department chairshad personal relationship with industry

Consultant(27%)

Member of a scientific advisory board (27%)

Paid speaker (14%)

officer (7%), founder (9%)

A member of the board of directors (11%)

Two-thirds(67%) of departments as administrative units had relationships with industry.

No effect on professional activities (66%)

BUT negative impact on conducting unbiased research (72%)

Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15):1779-1786


Campbell EG et al - treatment and the route of E. coli infection JAMA. 2007;298(15):1779-1786


Source of funding and beneficial effect
Source of funding and beneficial effect treatment and the route of E. coli infection

Als–Nielsen B – JAMA 2003; 290: 921

370 RCT included in meta-analyses of the Cochrane group

« Conclusions in trials funded by for-profit organizations may be more positive due to biased interpretation of trial results…. »


Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355:1640-1642


Optimisation de la prise en charge initiale
Optimisation de la prise en charge initiale +++ Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

Rivers et al - N Eng J Med 2001; 345:1368


Rivers les b mols
Rivers ….les bémols Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

  • 288 malades en ITT 263 dans la publication

  • 25 malades plutot dcd dans le bras EGDT et plutôt vivant dans le bras contrôle rendant les résultats NS

  • Prix de EGDT (SvO2: $1100)

  • Conflits d’intérêt:

    • Edwards & Eli Lilly  $861 000 pour la surviving sepsis campaign

    • 2001-2003 $150 000 de Edwards à Henry Ford hospital

    • En plus: conférences payées par Edwards: $158 000, brevet $ 20 000, remboursements: $40 000, frais de consultants:$40 000

  • A large multicenter NIH study is ongoing…

The Wall Street Journal – August 14, 2008


Conclusion
Conclusion Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

  • Malgré la négativité des études, le pronostic du sepsis s’améliore

    • Conforter les rationnels

    • Traitement ciblés ou Biomarqueurs permettant d’identifier des réalités différentes

    • Traitement homogène par ailleurs

    • Traitement précoce si possible

    • Répétition des études (industriels et académiques)

    • Analyse intermédiaire limitée à la toxicité


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