Hemofilia: aspectos gerais
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Hemofilia: aspectos gerais. Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP. Hemostasia Primária Proteínas da coagulação. Anticoagulação Fibrinólise. Hemostasia. Conceito:

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Presentation Transcript

Hemofilia: aspectos gerais

Margareth Castro Ozelo

Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa”

Hemocentro UNICAMP


Hemostasia

Hemostasia Primária

Proteínas da coagulação

Anticoagulação

Fibrinólise

Hemostasia

  • Conceito:

    • Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular.

Hemorragia

Trombose


Coagula o

Superfície

PL

PL

PL

Va

Va

PL

FVIIIa/FIXa

Coagulação

XII

HMWK

Pré-calicreína

Superfície

FT + VII

Ca

FT-VII

FT-VIIa

Ca/PL

XIa

XI

Ca

X

IXa

IX

Ca/PL

VIIIa

Ca/PL

VIII

Xa

X

V

Va

Ca/PL

XIII

Trombina

Protrombina

XIIIa

Ca

Fibrina

estável

Fibrina

Fibrinogênio

plaqueta


Hemofilia
Hemofilia

  • Hemofilia A:

    • def. fator VIII (70 - 85%)

    • 1: 5.000 nascimentos masculinos

  • Hemofilia B:

    • def. fator IX (15 - 30%)

    • 1: 30.000 nascimentos masculinos

gene fator VIII e fator IX - cromossomo X

30% casos mutações “de novo”


Hemofilia heran a

Família

não afetada

XX

XX

XY

XY

Hemofilia: herança

XX

XY


Hemofilia heran a1
Hemofilia: herança

XXH

XY

mãe

portadora

XHY

XXH

XY

XX


Hemofilia heran a2

XY

XY

XXH

XXH

Hemofilia: herança

XX

XHY

Pai

hemofílico


Hemofilia heran a3

?

XXH

Hemofilia: herança

XY

XX

Mutação

“de novo”

XY

XX

XHY

XX


Gene do fviii
Gene do FVIII

  • localização: braço longo do cromossomo X (Xq28)

  • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb)

  • proteína:2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)


Gene do fviii1
Gene do FVIII

  • Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve).

  • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas).

  • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684

  • sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.


Muta es no gene fviii
Mutações no gene FVIII

Hemofilia A:mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII.

  • > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS)

    http://hadb.org.uk/

    • mutações de ponto, deleções e inserções

    • inversão:

      • íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)

      • íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)


Gene do fix

1 2 3 4 5 6 7 8

5’ 3’

0 5 10 15 20 25 30 35

RNAm 2.8 kb

Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like

Gene do FIX

  • localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)

  • 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb)

  • proteína: 415 amino ácidos

  • FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K


Muta es no gene fix
Mutações no gene FIX 7 8

Hemofilia B:mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX.

  • > 960 mutações descritas

    Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13)

    http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html

  • mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA

  • mutação na região promotora:

    • hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).


Hemofilia classifica o
Hemofilia 7 8Classificação

Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C

Classificação

Fator:C

Características clínicas

Incidência

HA

HB

Grave

 1 %

sangramentos espontâneos desde infância

hemartroses espontâneas frequentes

70 %

50 %

Moderada

1-5%

hemorragia secundária pequenos traumas

hemartrose espontânea pouco frequentes

15 %

30 %

Leve

5-40%

hemorragia secundária a traumas e cirurgias

hemartrose espontânea incomum

15 %

20 %


Diagn stico hist ria cl nica
Diagnóstico 7 8História Clínica

Manifestações clínicas

  • Tendência hemorrágica após pequenos traumas

  • Hemorragias

    • hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos

    • hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano

  • Recorrência de hemorragias

    • Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)


Diagn stico antecedentes familiares

? 7 8

XX

XX

XY

XX

XY

Mutação

“de novo”

Mãe

portadora

XY

XX

XY

XX

XY

XX

XX

XY

DiagnósticoAntecedentes familiares

  • Herança recessiva ligado ao X

  • 30% dos casos: mutações de novo


Diagn stico exames laboratoriais
Diagnóstico 7 8Exames laboratoriais


Coagula o1

FT + VII 7 8

XII

HMWK

Pré-calicreína

Superfície

Ca

FT-VII

via extrínseca

TPAP (RNI)

FT-VIIa

Ca/PL

XIa

XI

Ca

IXa

IX

Ca/PL

VIIIa

via intrínseca

TTPa (R)

Ca/PL

VIII

Xa

X

V

Va

Ca/PL

XIII

Trombina

Protrombina

XIIIa

Ca

Fibrina

estável

via final comum

TT

Fibrina

Fibrinogênio

Coagulação


Hist ria cl nica
História Clínica 7 8

  • Períodoneonatal

    • Sangramento: 10-50% pacientes

    • Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%

    • Lesões iatrogênicas frequentes

  • Após 1 ano

    • Sangramento de partes moles (marcha)

    • Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física)

  • Adultos

    • Hemartroses e hematomas

    • Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio


Complicações Agudas 7 8Episódios Hemorrágicos

joelho

cotovelo

tornozelo

quadril

ombro

punho

80% articulares

90% sistema

músculo-esquelético

20% musculares

10% outras regiões


Complica es agudas 1

Complicações Agudas 7 8Episódios Hemorrágicos

Complicações Agudas (1)

  • Episódios hemorrágicos

    • Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:

      • > 80% dos sangramentos


Complica es agudas 2

Complicações Agudas 7 8Episódios Hemorrágicos

Complicações Agudas (2)

  • Outros sangramentos

    • Muscular (hematomas), riscos:

      • M.psoas – compressão raiz nervosa

      • Síndrome compartimental

      • Infecção


Complica es agudas 3

Complicações Agudas 7 8Episódios Hemorrágicos

Complicações Agudas (3)

  • Outros sangramentos

    • Retroperitôneo

      • Hemorragias maciças

    • TGI

      • Risco de choque hipovolêmico

      • Pode estar associado à hipertensão portal

    • Orofaringe

      • Cervical: compressão de vias aéreas superiores


Complica es agudas 4

Outros sangramentos 7 8

Hematúria

Descartar litíase

Evitar obstrução: hidratar vigorosamente

Importância do repouso

Comum de recorrência

Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator

Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria

Complicações Agudas (4)

Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos


Complica es agudas 41

Complicações Agudas 7 8Episódios Hemorrágicos

Complicações Agudas (4)

  • Outros sangramentos

    • SNC

      • ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo

      • Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%

        Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003

    • Associado à procedimentos

      • Profilaxia adequada


Complica es cr nicas artropatia hemof lica cr nica
Complicações Crônicas 7 8Artropatia hemofílica crônica

  • Artropatia hemofílica crônica

    • Hemartroses repetidas

      • Hipertrofia da sinóvia

      • Lesão da cartilagem

      • Lesão óssea


Complicações Crônicas 7 8Artropatia hemofílica crônica

Hemartrose neutrófilos e macrófagos

Neoformação

vascular

Deposição de

hemossiderina

Hipertrofia e

Hiperplasia sinovial

alteração sinovial e detruição

da cartilagem articular

Artropatia crônica


Complicações Crônicas 7 8Artropatia hemofílica crônica

  • HB grave

    • Aos 10 anos

      • Abandonou o tratamento

      • Recusa uso fator

      • (“medo de agulha”)

    • Aos 15 anos



Complica es cr nicas infec es
Complicações Crônicas 7 8Infecções

  • Infecções transmitidas por derivados do sangue

    • HIV

    • Hepatite C

      • não há vacina, tratamento disponível

    • Hepatite B: vacinar!

    • Outros:

      • Hepatite A (vacinar),

      • Parvovírus B19,

      • doenças emergentes:

        • Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)


Complica es cr nicas inibidores
Complicações Crônicas 7 8Inibidores

  • Inibidores

    • Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação

      • anti-FVIII ou anti-FIX

    • ~ 30% HA grave

    • 3-5% HB grave

    • Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator

Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.


Impacto dos inibidores
Impacto dos inibidores 7 8

  • Falha dos tratamentos habituais

  • Dificuldade do controle da hemostasia

  • Aumento da morbidade / mortalidade

  • Dificuldade na realização de cirurgias eletivas

  • Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX(reações anafilactóide)


Inibidores classifica o
Inibidores: Classificação 7 8

  • Título:

    • Alto > 5 UB/mL

    • Baixo ≤ 5 UB/mL

  • Resposta:

    • Alto respondedor > 5 UB/mL

    • Baixo respondedor≤ 5 UB/mL independente da re-exposição

  • Transitórios

  • 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal


Tipos de inibidores em hemofilia
Tipos de inibidores em hemofilia 7 8

Alto respondedores

BU

BU

100

100

5

5

Time

Time

Baixo respondedor

BU

BU

100

Transitórios

100

5

5

Time

Time

= infusão


Hemofilia acompanhamento
Hemofilia: acompanhamento 7 8

  • . Equipe multiprofissional:

    • hematologista, pediatra

    • enfermeira

    • ortopedista, fisioterapeuta

    • psicóloga, assistente social

    • dentista

    • infectologista, geneticista

    • laboratório


Hemofilia acompanhamento1
Hemofilia: acompanhamento 7 8

  • Programa educacional (pacientes / familiares)

    • defeito hemostático

    • sinais e sintomas de hemorragia inicial

    • terapia

    • cuidados especiais

    • atividade física


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