Módulo 2

1. Módulo 2 Fisiopatología de la enfermedad venooclusiva

2. EVO, enfermedad venooclusiva Objetivos de aprendizaje • Conocer la causa de la EVO • Conocer la secuencia de pasos en la fisiopatología de la EVO • Reconocer el criterio de valoración fisiopatológico de la EVO

3. Complicaciones precoces del TCMH:síndrome endoteliales vasculares • Se plantea que, durante el TCMH, las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos se ven activadas por: • El régimen de acondicionamiento • Las citocinas producidas por los tejidos dañados • Los productos microbianos trasladados a través de las barreras mucosas • El proceso de prendimiento • La activación intensa y sostenida de las células endoteliales produce daño celular • Se ha postulado que la alorreactividad desempeña un papel en este daño y activación • Esto explica la mayor incidencia de estas complicaciones después de un trasplante alogénico Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4. ICN, inhibidores de la calcineurina; SFC, síndrome de fugacapilar; HAD, hemorragia alveolar difusa; SP, síndrome de prendimiento; GCSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; TCMH; trasplante de célulasmadrehematopoyéticas; SNI, síndrome de neumoníaidiopática; LPS, lipopolisacáridos; MAT, microangiopatíaasociada a trasplante; EVO, enfermedadvenooclusivaCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Complicaciones precoces del TCMH:síndromes vasculares endoteliales Síndrome de fallo multiorgánico HADSP SNI SFCSPMAT EVO MAT MAT Disfunción de órganos Disfunción endotelial (patológica) El fenotipo endotelial representa un riesgo neto para el huésped (obstrucción de flujo capilar, agregados relacionados con la fibrina, adherencia de plaquetas y leucocitos, apoptosis endotelial) Activación endotelial (fisiológica) Estado procoagulante Respuesta inflamatoria Aumento de lapermeabilidad Vasoconstricción Acondicionamiento G-CSF ICN LPS/ infecciones Prendimiento Alorreactividad Trasplante de células madre hematopoyéticas

5. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Enfermedad venooclusiva • La EVO, también conocida como síndrome de obstrucción sinusoidal, es una complicación potencialmente mortal del TCMH • Los regímenes de acondicionamiento aplicados antes del TCMH dan lugar a la producción de metabolitos tóxicos por los hepatocitos en el hígado • Estos metabolitos desencadenan la activación, el daño y la inflamación de las células endoteliales que tapizan los sinusoides • Los sinusoides son pequeños vasos sanguíneos, parecidos a capilares, que se encuentran en el hígado • Esto en última instancia conduce a EVO, que se caracteriza por • Mayor trombosis y menor fibrinólisis • Daño y estrechamiento sinusoidal • Inflamación Corte histológico del hígado visto al microscopio. Vasos sanguíneos en rojo, núcleos celulares en azul, citoplasma en rosa

6. La toxicidad celular resultante de la quimioterapia daña el revestimiento de los sinusoides hepáticos Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Células endoteliales sinusoidales Glóbulos rojos Metabolitos tóxicos Plaquetas Los metabolitos tóxicos resultantes del régimen de acondicionamiento del TCMH dañan y activan las células endoteliales sinusoidales

7. La activación de las células endoteliales sinusoidales puede desencadenar múltiples vías, provocando inflamación y estrechamiento de los sinusoides Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Célulasendotelialessinusoidales Moléculas de adherencia Plaquetas Heparanasa Citocinas Glóbulos rojos Citocinas La acumulación de células y residuos en el espacio de Disse, el espacio perisinusoidal situado entre el endotelio y los hepatocitos, provoca el estrechamiento de los sinusoides

8. La EVO se caracteriza por una mayor formación de coágulos y una reducción de la desintegración de los coágulos PAI-1, inhibidor del activador de plasminógeno-1; TF, factor tisular Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Glóbulos rojos Citocinas Fibrina Heparanasa Moléculas de adherencia Factor tisular PAI-1 Plaquetas El estrechamiento de los sinusoides, las células endoteliales embolizadas y el aumento de la formación de coágulos desemboca en el punto final de la EVO, a saber, la obstrucción de los sinusoides

9. Fisiopatología de la EVO Daño en la célula endotelial y el hepatocito ICAM, molécula de adhesiónintracelular; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; VCAM, proteína de adhesióncelular vascularRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 • Activación y daño debido a lesión mediada por el régimen de acondicionamiento. El daño está dirigido y mediado por citocinas como: • TNF-α, IL-1b, IL-6 Activación de múltiples vías • Aumento de la expresión de las moléculas de adherencia ICAM-1 y VCAM-1 de la superficie celular endotelial • Activación de leucocitos que liberan citocinas inflamatorias adicionales • Digestión de la matriz extracelular Inflamación Estructura citoesquelética Estrechamiento sinusoidal • Hipotensión venosa portal • Obstrucción de la salida venosa del hígado EVO

10. Resumen de la fisiopatología de la EVO • El régimen de acondicionamiento administrado antes del TCMH aumenta la activación de las células endoteliales, ocasionando daños en las CES y los hepatocitos • La acumulación de células en el espacio de Disse (el espacio perisinusoidal), el aumento de la inflamación y la formación de coágulos provocan el estrechamiento de los sinusoides • Esto da lugar a la EVO, que se caracteriza por el bloqueo de los sinusoides, la hipotensión venosa portar y la reducción del flujo saliente venoso

11. Preguntas de autoevaluación • ¿A qué órgano importante afecta la EVO?

12. Preguntas de autoevaluación • ¿Qué producto colateral del acondicionamiento para el TCMH causa daños en las células endoteliales sinusoidales y los hepatocitos?

13. Preguntas de autoevaluación • ¿Cuál de lassiguientesno es una característica de la fisiopatología de la EVO? • Aumento de la formación de coágulos • Disminución de la descomposición de los coágulos • Dilatación de los sinusoides • Inflamación

14. Preguntas de autoevaluación • ¿Cuál es la causa de la obstrucción de los sinusoides?