Myeloma multiplex a nephrologus szemsz g b l
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 15

Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből PowerPoint PPT Presentation


  • 73 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből. Ujhelyi László DE OEC Nephrologiai Tanszék 2011. Vesefunkció beszűkülés gyakorisága MM felismerésekor vagy megelőzően 20-30%, MM lefolyása során 50% 1 Újonnan diagnosztizált MM betegek között közel 50% 2

Download Presentation

Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Myeloma multiplex a nephrologus szemsz g b l

Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből

Ujhelyi László

DE OEC Nephrologiai Tanszék

2011


Vesek rosod s myeloma multiplexben mm

Vesefunkció beszűkülés gyakorisága

MM felismerésekor vagy megelőzően 20-30%, MM lefolyása során 50%1

Újonnan diagnosztizált MM betegek között közel 50%2

Vesepótló kezelésre MM betegek 2-10% szorul3

túlélést rontó szövődmény

1Oxfordhandbook of nephrology and hypertension. Oxford University Press, 2006;446

2Kyle RA et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33

3Irish AB. Myeloma and the Kidney In.Comprehensive Clinical Nephrology, 3rd edition, Eds.Feehally J, Floege J,Johnson RJ, Mosby Philadelphia 2007;717

4Iványi B: Frequency of light chain deposition nephropathy relative to renal amyloidosis and Bence Jones cast nephropathy in a necropsy study of patients with myeloma. Arch Pathol Lab Med 1990;114:986-987

Vesekárosodás módja

Cylinder nephropathia 65%4

AL amyloidosis 21%4, AH amyloidosis

Könnyű lánc depositio 11%4, HCDD

Könnyű lánc direkt epitheltoxicitása

Cryoglobulinaemia I. típus

Nem cryoglobulinaemás prolif. GN

Hyperviscositas

Hypercalcaemia, AVE

Hyperuricaemia

Tumor lysis syndroma

Radiographiás kontrasztanyag toxicitás

Infectio

Chemotherapeuticum toxicitas

Vesekárosodás myeloma multiplexben (MM)


K nny l ncok okozta vesek rosod s

Könnyűláncok okozta vesekárosodás


L l nc metabolizmus s a proxim lis tubulussejt k rosod s

Szabad L lánc (23 000 D) monomer, dimer szabadon filtrálódik, órás felezési idő (teljes Ig hetek)

Proximalis tubulussejt (PTS) receptor mediálta endocytosis (cubilin), kóros L lánc elégtelen hydrolysise, accumulatio, lysosomák túltöltődése, ruptura, cytoplasmaticus crystallisatio, vacuolisatio, PTS desquamatio, necrosis

Batuman V, et al. Myeloma light chains are ligands for cubilin (gp280). Am J Physiol1998;275:F246-254

A κ lánc V doménben szokatlan apoláros aminosavak jelenléte a PTS-ben intracellularis crystallisatiot, Fanconi syndromát okoz

Deret S et al.Kappa light chain-associated Fanconi's syndrome: Molecular analysis of monoclonal immunoglobulin light chains from patients with and without intracellular cristals. Protein Eng 1999;12:363-369

Decourt C, et al. A monoclonal V kappa 1 light chain responsible for incomplete proximal tubulopathy. Am J Kidney Dis 2003;41:497-504

Kanno Y, et al. Crystal nephropathy: A variant form of myeloma kidney. A case report and review of the literature. Clin Nephrol 2001;56:398-401

Aucouturier P, et al. Monoclonal Ig L chain and L chain V domain fragment crystallization in myeloma-associated Fanconi’s syndrome. J Immunol 1993;150:3561-3568

Könnyű lánc PTS-ben direkt DNS károsítás, apoptosis indukció

Pote A, et al. Cytotoxicity of myloma light chains in cultured human kidney proximal tubule cells. Am J Kidney Dis 2000;36:735-744

Sinohara H, et al. Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma? Appl Biochem Biotechnol 2000;83:85-92; discussion 93-94,145-153

L lánc endocytosis hatására PTS-ben NF-κB aktiváció útján IL-6, IL-8, MCP-1 felszabadulás, interstitialis gyulladás és fibrosis; proteinuria okozta interstitialis károsodás modellje

Sengul S, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int 2002;62:1977-1988

L lánc metabolizmus és a proximális tubulussejt károsodás


Cylinder nephropathia pathophysiologi ja histologi ja

Cylinder nephropathia pathophysiologiája, histologiája

  • Tamm-Horsfall protein (THP=uromodulin) a Henle kacs felszálló vastag segmentumban termelődik, a túlfolyó L lánccal - különös affinitású V domén esetén - laminaris szerkezetű eosinophil cylinder képződik; a distalis tubulusban, occlusiót, dilatatiot, rupturát okoz, IF-val LC pozitiv

    Ying W-Z. Am J Pathol 2001;158:1859-1866

  • Hasonló cylinderképződés Waldenström macroglobulinaemiában, lymphomában, ritkán pancreas adenocc-ban és pajzsmirigy cc-ban

    Schwartz MM: The dysproteinemias and amyloidosis. In Jenette JC et al. (eds): Hepinstall's Pathology of the Kidney, Vol. 2, 5th ed. Philadelphia, Loppincott-Raven, 1998, pp1321-1369

  • Cylinderek környezetében polymorphonuclearis leukocyta, monocyta-macrophag infiltratio, óriássejt képződés

    Start DA. Mol Pathol 1988;1:336-347

  • Cylinderképződést befolyásolja: vizelet koncentráltság, acidificatio, furosemid, Na, Ca

  • A nephrotoxicus könnyű lánc tartós expozíciója proximalis tubulus atrophiát, interstitialis inflammatiót és fibrosist okoz

    Ivanyi B: Development of chronic renal failure in patients with multiple myeloma. Arch Pathol Lab Med 1993;117:837-840

    Huang Z-Q. J Clin Invest 1993;92:2975-2983

    Huang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817

    Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576


Cast nephropathy in multiple myeloma

Cast nephropathy in multiple myeloma

High power light micrograph shows PAS stain of tubular casts in myeloma kidney. The bottom two tubules contain casts composed of PAS-negative immunoglobulin light chains (small arrows). In comparison, the cast in the middle tubule (probably hyaline) is primarily composed of PAS-positive Tamm-Horsfall mucoprotein, the matrix of all casts (large arrow). Myeloma proteins are PAS-negative because they contain few of the neutral sugars that are detected by this stain.

Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Light micrograph showing classic features of cast nephropathy including: 1) obstructed tubule with a fractured dense cast; 2) giant cell reaction in the lower left part of the tubule; and 3) interstitial infiltrate with macrophages. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Immunofluorescence microscopy with anti-human lambda antiserum showing variable staining of intratubular immunoglobulin light chain casts from a patient with multiple myeloma excreting monoclonal lambda light chains. The weaker staining casts presumably contain more Tamm-Horsfall mucoprotein. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate


Cylinder nephropathia klinikuma akut kezel se

Nagy plazmasejtarányú, magas szérum és vizelet L lánc cc-val kísért MM-ben (vö. AL-amyloidosis, LCDD)

Masszív proteinuria, de tesztcsík, albumin-assay negatív (vö. AL-amyloidosis, LCDD), nephrosis sy. nincs

Trigger: volumenvesztés, hypercalciuria, alacsony vizelet pH, diureticum, kontrasztanyag expositio

Progresszív veseelégtelenség

Diagnózis vesebiopsziával

Kezelés:

Euvolaemia, napi 3L szabad víz bevitel megtartott ozmoreguláció esetén

Normocalcaemia

Vizelet alkalizálás előnyét humán vizsgálat nem erősítette meg, Na terhelés káros lehet, hatás L lánc jellegétől függ

Holland MD. Kidney Int 1985;27:46-50

MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br Med J 1984;288:1411-1416

További károsítás kerülése (furosemid, kontrasztanyag, NSAID), tubuláris fluxus fenntartása

Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

Sanders PW. J Clin Invest 1992;89:630-639

Plasmapheresis (PF) effektivitása kérdéses, L lánc szérumszint követése feltétel. Hyperviscositas sy. külön indikáció.

Cserti C.Transfusion 2007;47:511-514

PF 1-5., majd 7. és 10. napon kemoterápia és forszírozott diuresis mellett: 15-ből 13-nál vesefunkció rendeződés (kemo magában 14-ből 2). Más közlésben túlélés 17 hó vö. 2 hó, ismét más szerint túlélés nem nőtt. Legújabb vizsgálat klinikai előnyt nem mutat vegyes aetiológiájú AVE-ben

Zucchelli P. Kidney Int 1988;33:1175-1180

Wahlin A. Acta Med Scand 1987;221:205-209

Johnson WJ. Arch Intern Med 1990;150:863-869

Clark WF. Ann Intern Med 2005;143:777-784

Hemodialízis adsorptióval és ~50kD effektív pórusméretű superflux dializátorral hatékony L lánc eltávolítás, 13-ból 5 beteg vesefunkciója rendeződött

Hutchinson CA. J Am Soc Nephrol 2007;18:886-895

Cserti C.Transfusion 2007;47:511-514

Cylinder nephropathia klinikuma, akut kezelése


Myelom s cylinder nephropathia tumorellenes s vesep tl kezel se

Tumorellenes kezelés: veseérintettség nagy tumormasszára, aggresszív betegségre utal

Indukció: thalidomid, dexametazon, vagy bortezomib, dexametazon

Breitkreutz I. Leukemia 2007;21:1294-1299

Harrouseau JL. Haematologica 2006;91:1498-1505

Nagy dózisú kemoterápia(melphalan)/autolog peripherial stem cell transplantation (HDT/SCT) 65 év alatt előnyösebb súlyos vesekárosodásban is, 15-ből 6 dialízis independenssé vált

Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828

VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon), HDT/SCT előtt, de alkiláló szerek gátolhatják az őssejt gyűjtést és MDS-t, AML-t okozhatnak

Govindarajan R.Br J Haematol 1996;95:349-353

Rezisztencia, relapszus vagy SCT alkalmatlanság esetén veseelégtelenségben: thalidomid, lenalidomid, dexametazon és bortezomib, vagy tandem SCT

Jagannath S. Cancer 2005;103:1195-1200

Singhal S. N Engl J Med 1999;341:1565-1571

Toxicitás: kevés adat veseelégtelenségben, dialízisben, aluldozírozás veszélye

Vesepótló kezelés veseelégtelenség miatt

HD és CAPD: 5%-ban dialysis elhagyható tradicionális kemoterápia mellett. PTIS 14,4 havonta

Shetty A. Perit Dial Int 1995;15:236-240

Vesetranszplantáció válogatott esetekben, extrarenális megbetegedés hiánya, szérum könnyű lánc 1 éves negativitása. Myeloma visszatérése esetén graft megbetegedése várható

Kombinált vese és allogen stem cell transplantation ugyanattól a donortól (HLA-identikus testvér)

Spitzer TR. Transplantation 1999;68:480-484

Buhler LH. Transplantation 2002;74:1405-1409

Fudaba Y. Am J Transplant 2006;6:2121-2133

Myelomás cylinder nephropathia tumorellenes és vesepótló kezelése


Akut hypercalcaemia klinikuma kezel se

Akut hypercalcaemia klinikuma, kezelése

  • Aetiologia: hyperparathyreosis, csontmetastasis, sarcoidosis, MM 20-30%-ban

  • Hypercalcaemia renalis hatása

    Folyadékvesztés (hányinger, hányás)

    Közvetlen vesekárosítás

    • nephrogen diabetes insipidus

    • intrarenalis vasiconstrictio

    • akut interstitialis nephritis

    • intratubularis obstructio

    • ischaemiás akut tubularis necrosis

      L lánc toxicitás fokozása

      Huang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817

      Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

  • Ionizált Ca-szint normalizálása-Euvolaemia elérése és fenntartása fiz. konyhasó inf-val-Furosemid mérlegelendő: Hypercalcaemia csökken, de Ca ürítés, L lánc toxicitás fokozódhat-Intermittens nagy dózisú dexamethazon-Bisphosphonat, se Ca>3,25mmol/l zoledronsav, MM kezelésre pamidronat csak euvolaemiában, vesefunkciónak megfelelő dózisredukcióval, vesetoxikus (ATN, FSGS, collapsing glomerulopathia)


Al amyloidosis s l l nc depositio lcdd pathophysiologi ja histologi ja

AL amyloidosis és L lánc depositio (LCDD) pathophysiologiája, histologiája

  • AL-amyloid polymerisatio V domén szekvenciájától függően, λ lánc gyakoribb, mintκ, ritkán H lánc is, mesangialis expansio, noduláris forma, capillarisfali depositio, kacs compressio

    Solomon A. J Clin Invest 1982;70:453-460

    Schormann N. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:9490-9494

    Wall JS. J Mol Recognit 2004;17:323-331

    Eulitz M. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:6542-6546

  • Amyloid fibrillum 4-6 protofilamentumból épül fel magas β-pleated sheet tartalommal magasan rendezett formában, Congo vörössel festhető, polarizált fényben kettőstörő, gyengén PAS pozitiv, IF: L lánc pozitiv, EM: 8-10nm fibrillumok random elhelyezkedés

  • Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban

  • LCDD tipikusan κ lánc részvételével, ritkán H lánc depositio a mesangiumba, mesangialis sejt TGFβ, extracellularis matrix termelés, mesangialis expansió, capillarisfali depositio, kacs compressio, glomerulosclerosis prototipusa Ronco szerint

    Zhu L et al. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease: Role of transforming growth factor-β. Am J Pathol 1995;147:375-385

    Ronco PM et al. Light chain deposition disease: A model of glomerulosclerosis defined at the molecular level. J Am Soc Nephrol 2001;12:1558-1565

  • L lánc depositiora hajlamosít hydrophob aminosavak jelenléte, abnormális glikoziláció a V doménben, hydrophil oldalláncok hiánya

    Rocca A. Clin Exp Immunol 1993;91:506-509

    Bellotti V. Biochim Biophys Acta 1991;1097:177-182

    Cogné M. J Clin Invest 1991;87:2186-2190

    Khamlichi AA. Blood 1995;86:3655-3659


Renalis al amyloidosis klinikuma

Renalis AL amyloidosis klinikuma

  • AL amyloidosis

    Könnyű lánc, fragmentum - vese, szív, máj, gastrointestinum, lép, idegrendszer, lágy szövet, pajzsmirigy, mellékvese érintettség

  • AH amyloidosis

    Nehéz lánc, fragmentum - ritka, vese dominál a közölt esetekben

  • Ffi:nő = 2:1, 50 év fölött gyakoribb, prognosis rossz

  • Asymptomaticus proteinuria - nephrosis sy, nephroticus glomerularis proteinuria 10-20g/nap, progressiv vesefunkcióvesztés gyorsabb, mint más amyloidosisban

  • Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban

  • Cardialis érintettség, macroglossia AL-re jellemző

  • Veseméretek növekedése, SAP scan (jelzett serum amyloid P protein minden amyloidhoz kötődik) amyloid mennyiségi meghatározása, vesebiopsia diagnosztikus


Al amyloidosis kezel se

Az utóbbi évtizedben kemotherapia hihetetlen fejlődése

Korábban oralis melphalan, prednisolon ciklusok, túlélést 5-10 hónappal nyújtja

High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantation (HDM/SCT) csak tapasztalattal rendelkező centrumokban: komplett haematologiai remisszió 25-67%, túlélés 5 év, melyben cardialis érintettség meghatározó, 70 év életkor alatt és 50ml/minGFR felett jó eredmények, proteinuria csökken, vesefunkció javul

Ciklikus orális melphalan high-dose dexamethazonnal (40 mg/nap 4 napig) 4 hetente, multicentrikus vizsgálatban jobb eredmények mint HDM/SCT esetén

Thalidomid magában vagy dexamethazonnal rosszul tolerálható, szedáció, periferiás neuropathia

Lenalidomid jobban tolerálható, hatásos, de kis esetszámú vizsgálat

Bortezomib proteosome inhibitor kezdődő vizsgálatok

AL amyloidozis szervi manifesztációi javulni képesek, ha minél korábban komplett hematologiai remissziót érünk el.

AL amyloidosis okozta végstádiumú veseelégtelenség nem reversibilis, kezelés az extrarenalis progressziót gátolja

Válogatott betegeknél a HDM/SCT-vel elért komplett hematologiai remisszió után szóba jöhet vese transzplantáció, ha az amyloidosis vesére korlátozott.

Graftban AL amyloidosis nem tér vissza inaktív betegség esetén

AL amyloidosis kezelése


K nny l nc depositios betegs g

Lerakódás nem fibrilláris formában a glomeruláris és tubuláris BM-ban

κ-lánc gyakoribb (65%)

Monoklonális Ig depozíciós betegségek között ritkább a nehéz lánc és a nehéz és könnyű lánc depozíciós betegség

50% myeloma multiplex mellett, de igazolható plazmasejt szaporodás nélkül is

Serum elfo 30%-ban nem tartalmaz M proteint, nagy aviditású könnyűlánc esetén

Asymptomaticus proteinuria, főleg albumin, gyakran nephrotikus tartományban

TBM lerakódás esetén NS nincs

Microhaematuria előfordul

Progressiv veseelégtelenségre vezet

Szív és májérintettség, diastoles dysfunctio, AL amyloidosishoz hasonlóan

Vesebiopsia diagnosztikus

Hisztológia enyhe mesangialis expansio, glomerularis capillarisfal megvastagodás, nodularis glomerulosclerosis, erősen PAS pozitív extracellularis matrix, Congo negativ

TBM megvastagodás, interstitialis fibrosis

IF: linearis v. szalagszerű monoclonalis lánc lerakódás a kapilláris fal mentén, a mesangiumban és TBM-ban

EM: granularis, amorph, gyakran nagy subendotheliáalis nem fibrillaris depositumok a GBM és TBM mentén, kevés a mesangiumban

Könnyű lánc depositios betegség


K nny l nc depositios betegs g kezel se

Könnyű lánc depositios betegség kezelése

  • Korai nephrologiai sikerek a myeloma melphalan/prednizolon kezelésével, 5 éves túlélés 70%. Kiindulási se creat szint renalis prognosztikai faktor (354 umol/L)

    Heilman RL et al. Am J Kidney Dis 1992;20:34-41

  • High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantatio (HDM/SCT) randomizált, kontrollált vizsgálat nincs, 3 közlés 26 betege közül >50% dialysis independens

    Royer B. Kidney Int 2004;65:642-648

    Weichman K. Bone Marrow Transplant 2006;38:339-343

    Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828

  • Vese transplantatumban visszatér 7 betegből 5-nél, 1 főnél 13 év után sem, graft túlélés 37,3 hó, beteg túlélés 6,1 év, transplantatio előtt L lánc termelés kezelendő

    Howard AD. Am J Kidney Dis 1987;10:147-150

    Alpers CE. Am J Kidney Dis 1989;13:418-423

    Leung N. Am J Kidney Dis 2004;43:147-153


Sszefoglal s

Összefoglalás

  • Myeloma multiplex veseszövődményei

  • Myelomás cylinder nephropathia

  • AL amyloidosis

  • Könnyű lánc depositios betegség

  • Kezelési lehetőségek


  • Login