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Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indications

Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indications. Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing. Infections Fongiques Sévères : Actualités Lyon, 16 juin 2009,.

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Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indications

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  1. Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indications Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infections Fongiques Sévères : Actualités Lyon, 16 juin 2009,

  2. Rationnel des associations • Taux de réponse médiocres en monothérapie • Aspergillose • Mycoses émergentes • Analogies avec d’autres anti-infectieux • Synergie • Sélection de résistance • (mais peu élargissement du spectre) • Données in vitro

  3. Pour Synergie anti-fongique Action à des niveaux différents Potentialisation Complémentarité pharmacocinétique Réponse clinique plus rapide et plus complète Contre Risque financier Toxicité accrue Antagonisme anti-fongique Modification des cibles Réponse clinique inférieure Bénéfice / risque

  4. Modes d’action et spectre • Echinocandines • Paroi de la cellule fongique • Fongicides sur Candida (sauf C. parapsilosis et C. guilliermondii) et fongistatiques sur Aspergillus. • Azolés • Blocage de la synthèse de l’ergostérol (membrane cytoplasmique) • Fongicides sur Aspergillus, fongistatiques sur Candida. • Polyènes • Blocage de l’incorporation de l’ergostérol (membrane cytoplasmique) • Fongicides sur Candida (sauf C. lusitaniae) et Aspergillus • Flucytosine • Synthèse des acides nucléiques (noyau) • Active sur Candida (sauf C. krusei)

  5. Données in vitro • Aspergillose • Synergie ou indifférence • Polyenes + candines • Candines + azolés • Variable • Polyènes et azolés • Candidose • Synergie ou indifférence • Polyenes/candines/triazolés/5FC • Antagonisme • Fluco + AmB • Fluco + 5FC Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

  6. Données expérimentales • Aspergilloses • Associations semblent améliorer clairance aspergillaire • Moins net sur survie • AmbL + vorico: synergique ou indifférente • AmbL + ravuco: antagoniste • Synergie ou indifférence de itra + 5FC ou AmB + 5FC • Candidoses: résultats variables. • Itra + AmB délétère. • Fluco + AmB bénéfique, délétère ou équivalent monothérapie • Caspo + AmB bénéfique • AmB + 5FC bénéfique • Fluco + 5FC bénéfique Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

  7. Associations antifongiques Données cliniques

  8. Cryptococcose neuro-méningée • Ampho B +/- 5FC relayé par fluco ou itra • Fluco +/- 5FC relayé par fluco • Diminution mortalité à M12 • 32 vs 12% survie (p=0.022) van der Horst et al. NEJM 1997 Mayanja-Kizza et al CID 1998

  9. Candidoses et associations

  10. Amphotéricine B + fluconazole • 219 Candidémies non neutropéniques • Fluco 800 mg/j +/- Ampho B 0,7mg/kg/ F+ A F p Succès 69% 56% .043 Échec µbio7% 17% .02 Décès 40% 39% NS Rex et al. CID 2003

  11. Aspergilloses et associations

  12. Plusieurs études • Séries rétrospectives • Allif. Cancer 2003 • Kontoyiannis Cancer 2003 • Marr CID 2004 • Safdar BMT 2007 • Séries prospectives ouvertes • Denning J Infect 2006 • Singh Transplantation 2006 • Maertens Cancer 2006 • Essais randomisés • Caillot. Cancer 2007 • Vorico vs vorico + anidula (en cours)

  13. Aliff et al. Cancer 2003 • Série rétrospective • Ajout de Caspo après échec AmB-lipo • 30 patients, 20 AI possibles • 18 réponses favorables : 60%

  14. Kontoyiannis et al. Cancer 2003 • Série rétrospective • 48 pts hémato avec AI • 23 prouvées • 65% sauvetage • AmB-L + Caspo (après échec/tox AmB-lipo) • Réponse à S12: 42% (20/48) mais 18% sur prouvés/probables

  15. Marr et al. CID 2004 • Série rétrospective • Sauvetage après échec AmB+/-lipo (BMT) • Série historique 1997–2001: 31 pts: vorico • Après 2001: 16 pts: Vorico + Caspo • 30 AI prouvées / 47

  16. Marr et al. CID 2004

  17. Safdar et al. BMT 2007 • Série rétrospective • Cas témoins: • 37 dose standard (50) • 13 dose forte (70) de caspo + autre AF • 85% prouvée/probable • 1ère ligne • Réponses à S12 • Standard: 29% • Forte dose: 44% (p=0.1)

  18. Denning et al. J Infect 2006 • Etude ouverte multicentrique non randomisée • 225 API prouvées ou probables • Micafungine n RC/RP • 1ère ligne monothérapie: 12 50% • 1ère ligne association: 17 29% • Sauvetage monothérapie: 22 41% • Sauvetage association: 174 35% • Spin off sur 98 greffes de moelle • 90 associations: 24% de réponse Kontoyiannis Transpl Infect Dis. 2009

  19. Singh et al. Transplantation 2006 • Série prospective non randomisées • 1ère ligne • 40 patients + API prouvée ou probable • Transplant. Organe (2003-2005) vs 47 contrôles historiques (1999-2002) • Vorico + caspo vs LFamB (1° ligne)

  20. Singh et al. Transplantation 2006 • Survie 3 mois = 67% vs 51% (HR 0.57, IC95: 0.29–1.1, P=0.11 )

  21. Maertens et al. Cancer 2006 • Etude ouverte multicentrique non randomisée • 53 AI prouvées ou probables • Echec >= 7j monothérapie ou intolérance • 87% AI réfractaires • Association avec Caspo 70mg/j • Durée association = 31 j • Réponses complètes et partielles: Fin de TT J84 • Tous 55% 49% • 37 (caspo + azolé) 57% (21/37) 49% (17/35) • 16 (caspo + LFamB) 50% (8/16) 50% (8/16)

  22. Caillot et al. Cancer 2007 • Essai « combistrat » • Prospectif randomisé ouvert • 30 patients hémato + API prouvées/probables • 1ère ligne • Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 • Durée TT = 18 et 17 jours • Relais par Vorico le + souvent

  23. Caillot et al. Cancer 2007 100% Survie S12 (NS) 80% L-AmB+C L-AmB 67% Réponse S12 (p=0.028) 27% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

  24. Essai NCT00531479 • Essai randomisé contrôlé double aveugle • Vorico vs vorico + anidulafungine • Hémopathie maligne ou greffe de moelle • 1ère ligne • Prouvées probables ou possibles • Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables. • 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts • Début mai 2008 • Fin estimée: décembre 2010

  25. Associations antifongiques: recommandations Consensus SPILF/SFAR/SRLF 2004 ECIL 2007 (Référentiel AFSSAPS 2008) IDSA 2008/2009

  26. Aspergilloses • SPILF/SFAR/SRLF 2004 • Place associations pour AI inconnue. • Potentiellement antagonistes, toxiques et coûteuses. • ECIL 2007 • A considérer en sauvetage (grading CII) • IDSA 2008 • Pas assez de données pour les recommander en 1ère ligne • Options en cas d’aspergillose réfractaire

  27. Candidoses • SPILF/SFAR/SRLF 2004 • Atteintes oculaires, méningées et cardiaques • AmB + 5 FC • IDSA 2009 • Endophtalmies (AmB-D + 5 FC) • Cité pour: • Neuro méningées, endocardites

  28. Mycoses émergentes • Liste non limitative…. • Zygomycetes • Fusarium • Scedosporium • Case reports avec associations • Non listés dans recommandations

  29. Conclusion: associations d’antifongiques • A peu près admises • Localisations d’accès difficile • Neuro-méningées • Endocardite • Ostéo-articulaires • Echec d’une première ligne • API • Mycoses émergentes • Discutées • API graves d’emblée

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