第二章化学结构与药理活性

第二章化学结构与药理活性 Chemical Structure and Pharmacologic Activity

化学结构与药理活性 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化学结构与药理活性之间关系。

药物作用过程的三个阶段

第一节化学结构与理化性质 一、药物的分配系数（Partition coefficient）二、药物的解离度(Degree of ionization) 三、药物的水溶性(Soubility of drugs)

一、药物的分配系数(Partition coefficient，P) 药物的分配系数指药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。 • P值越大，则药物的脂溶性越高。 • 由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。

疏水常数（π，Hydrophobic constant） 药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物的可看成各取代基按一定方式组合，可以用疏水常数（Hydrophobic constant） π来表达取代基的疏水性。 • πX指取代基X对分子分配系数的贡献，lgPX为X取代后的化合物的lgP值，lgPH分子为母体化合物的lgP值。

π的意义 π= 0 取代基为H （母体化合物） π＞0 表示取代基具有疏水性。如芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素等非极性基团。　　　　 π＜0 表示取代基具有亲水性。如氨基、羧基、羟基、酮基、硝基和氰基等极性基团。

π的作用 π具有加和性。 lgP＝ lgPH＋ ΣXi 当脂肪链有分支、成环及双键等因素，还须加上校正值，分别为－0.20、－0.09及－0.30。

布洛芬 lgP计算=1苯+6甲基+1羧基+2分支 =2.13+3.0+(-1.26)+(-0.40) =3.47 lgP实测=3.5

洛伐他汀 lgP计算=22甲基+1羟基+2酯+2双键＋3成环＋7分支 =11.0+(-1.16)+(-1.82)+(-0.60)+(-0.27)+(-1.40) =5.75 lgP实测=4.26

二、药物的解离度(Degree of dissociation) （一）酸碱性药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为，非常重要。（二）相对酸性强度pKa

酸性化合物的结构类型及其pKa

碱性化合物的结构类型及其pKa

生理条件下中性的化合物类型

环丙沙星 中性酸性弱碱性碱性一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。

环丙沙星在胃肠道不同部位呈现不同的离子形式环丙沙星在胃肠道不同部位呈现不同的离子形式胃 Ph(1.0~3.5) 十二指肠 ( pH4)

（三）药物的解离度 大多数药物是弱有机酸或弱有机碱。 • 酸性或碱性药物的吸收与它们的解离度有关。

膜磷壁酸 壁磷壁酸细胞膜的结构 • 消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，而其盐脂溶性极弱，不能被吸收。 • 药物的解离度与其pKa值和吸收部位的pH值有关。

酸性药物 对某一酸性药物而言，环境pH值越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高。

碱性药物 对于某一碱性药物：环境的pH值越大即碱性越强，则未解离药物[B]浓度越高。

三、药物的水溶性 • （一）氢键 • 能够给予或接收氢键的功能基会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基会增加分子的疏水性。 • 通常是，药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。 • （二）解离 • 有机盐解离成离子，与水分子形成离子－偶极键，从而可能增加水溶性。 • 一般强酸－强碱、强酸－弱碱、弱酸－强碱生成的盐能完全解离，与水分子相互作用。弱酸－弱碱生成的盐不能完全解离，因而没有很好的水溶性。分子内形成离子键，就不能与水分子作用，则不溶于水。

第二节药动相的构效关系Structure-activity relationship in the parmacokinetical phase

一、药物的转运 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。药物经历这样一个转运过程，最后只有一部分药物到达作用部位。了解药物在体内的转运过程，可以认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability) 。

组织 (Tissue) 分布 Distribution 肌肉或皮下注射血液(Blood) 药物(Drug) [游离型][结合型] 药物静脉注射作用部位（受体）消化道肝蛋白结合Protein Binding 药理作用吸收 (Absorption) 胃肠道、皮下肌肉等部位代谢 (Metabolish) 首过效应排泄 (Excretion) 尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管、肝肠循环

首过效应（first pass effect） 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，肝脏是机体对内源性和外源性物质代谢的主要器官，因而有相当一部分（甚至全部）药物分子被代谢，使药物活性降低，这种过程称为首过效应。口服吸收时应考虑首过效应对药效的影响（如硝酸甘油）。

肝肠循环(enterohepatic cycle) 一些药物自肝脏分泌到胆囊并排放到小肠中，小肠又将药物吸收经门静脉再到达肝脏，这个过程叫肝肠循环。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止。药物或其代谢产物自胆汁分泌到小肠，大多与甘氨酸、硫酸氢酯或葡萄糖醛酸相结合，生成游离的药物，以致又被吸收入血液中。例如氯霉素葡醛酸轭合物在胆汁中被分泌到肠中，经肠中细菌酶水解后，生成的氯霉素又被吸收。肝肠循环是药物长效原因之一，也因此引起药物蓄积中毒。

生物利用度（bioavailability） 由于药物未必能够完全吸收，用进入血液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度，这就是生物利用度。药物的化学结构和物理化学性质是决定生物利用度的主要因素，但难溶物质的颗粒大小，制剂形式和质量也会影响生物利用度。

二、影响药物到达作用部位的因素Factors which drugs arrive action position 药物分子因素　由药物的化学结构与由结构决定的理化性质，包括溶解度、分配系数、解离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。药物在转运过程中的生物学因素包括药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用。

研究影响药物到达作用部位的因素 （一）药物吸收（Absorption of drug) （二）药物向生物作用部位的分布(Distribution) （三）药物的蛋白结合(Protein binding of drug) （四）药物从体内消除(Elimination of drug)

(一)药物吸收 (Drug absorption) 1. 药物的分配系数（Partition coefficient） 2. 药物的解离度(Degree of ionization) 3. 药物的溶解度 4. 药物的分子量

1. 药物的吸收与lgP关系The relationship of absorption and lgP ofdrugs 药物的lgP值越大，则药物的脂溶性越高。一般来说，脂溶性药物易吸收。非解离药物吸收与亲脂性密切相关；可解离药物则与其中未解离分子的亲脂性有关。由于生物膜具有双脂质层的特殊结构，要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。

体内不同部位所需的lgP不同 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0 口腔： lg P = 4~5.5 血脑屏障： lg P = 1.4~2.7 皮肤： lg P >2

中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系 有效药物的分配系数在 0.5～2之间

中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系

苯巴比妥在各种pH之时的解离百分数 苯巴比妥 pKa=7.4（弱酸）

酸碱性药物的生物活性与环境pH之间的关系

（二）药物向生物作用部位的分布(Distribution of drug in action site) 在大多数情况下，药物只有从血液循环进入组织或器官后，才能发挥药理作用。例如作用于中枢神经系统药物应分布到中枢；抗肿瘤药物转运到肿瘤组织中。药物与机体的各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影响。药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。

影响药物分布的因素 药物分子的分配系数药物分子的解离度与血清和组织成分的结合程度蛋白结合

中枢神经系统药物 脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分布取决于药物的脂溶性和解离度。药物在生理pH7.4时，脂溶性（lgP）越大，解离程度越小，越容易通过。

一些药物的分布情况

药物在血浆与脂肪中分布 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 lgP越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。一般药物的lgP越大，药物在血浆中浓度越小，作用的强度降低，作用持续时间延长。而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。

药物对胎盘的作用 一般而言，药物通过胎盘屏障取决于药物分子的脂溶性和解离度。药物对胎盘的作用基本上分为两种类型。一种是妊娠早期的器官形成期间。母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。第二种出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如中枢神经系统抑制剂，导致新生儿抑郁症。

（三）药物的蛋白结合 (Protein binding of drugs) 蛋白结合对于毛细血管转运、肾小球滤过和膜转运有限制性影响。

蛋白结合类型 药物的蛋白结合分可逆和不可逆两种。不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或者离子键与蛋白结合。

蛋白结合药物的特征 蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。药物的蛋白结合对药物作用强度有很大的影响。药物与蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物—蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。

药物的蛋白结合对药效的影响

（四）药物从体内消除(Elimination of drug) 药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。消除或清除过程在药物设计中极为重要。消除半衰期在很大程度上决定必要的剂量、给药间隔和药物的维持剂量。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。

药物消除包括 1. 药物的肾排泄 2. 药物的胆汁排泄 3. 肺的排泄 4. 生物转化

1. 药物的肾排泄 肾排泄主要针对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。

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