Biosynthese und Abbau der Nucleotide
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide. Der Purinring wird aus verschiedenen Vorstufen zusammengebaut. Biosynthese und Abbau der Nucleotide. Der Purinring wird am Ribosephosphat aufgebaut Die Bildung von 5-phosphoribosyl 1-amin ist die Schrittmacherreaktion

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Presentation Transcript


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Der Purinring wird aus verschiedenen Vorstufen zusammengebaut


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Der Purinring wird am Ribosephosphat aufgebaut

Die Bildung von 5-phosphoribosyl 1-amin ist die Schrittmacherreaktion

bei der de novo-Synthese von Purinnucleotiden


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

• Der sukzessive Aufbau des Purinrings resultiert in der Bildung des

Nucleotids Inosinat 5’-monophosphat (IMP)

• Aus IMP werden Adenosin 5’-monophosphat (AMP) und

Guanosin 5’-monophosphat (GMP) gebildet

Hinweis: IMP wird normalerweise nicht in Nucleinsäuren eingebaut. Da sich Inosin

aber mit Cytosin und Thymin paaren kann, wird es oft bei der Synthese von

“degenerierten” Oligonucleotiden verwendet.


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Die Synthese der Purinnucleotide wird durch Feedback-Hemmung reguliert

• PRPP-Synthetase wird durch grosse Mengen an Purinnucleotiden teilweise

gehemmt = kumulative Feedback Kontrolle

• Glutamin-PRPP-Amidotransferase wird über einen Feedback-(Rückkopplungs)

mechanismus gehemmt. Hierbei wirken AMP und GMP synergistisch.

• Die vom IMP ausgehenden Reaktionen sind durch Feedback-Hemmung reguliert

• GTP ist ein Substrat bei der AMP-Synthese, ATP bei der GMP-Synthese. Diese

reziproke Substratbeziehung reguliert das Gleichgewicht der Produkte


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Konzept: Salvage pathways

Beim hydrolytischen Abbau von Nucleinsäuren und Nucleotiden enstehen

freie Purinbasen. Die Wiederverwertung dieser freien Basen ist einfacher und

weniger aufwending

Im “salvage pathway” wird eine Ribosephosphateinheit vom PRPP auf das

Purin übertragen

Für den Purinbasen salvage pathway stehen zwei Enzyme zur Verfügung:

• Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT) AMP

• Hypoxanthin-Guanin -Phosphoribosyltransferase (HGPRT) IMP oder GMP


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Synthese des Pyrimidinringes

• Im Gegensatz zur de novo-Synthese des Purinringes wird der Pyrimidinring zuerst

aus zwei Bausteinen zusammengefügt

• Anschliessend wird der Pyrimidinring

mit einer Ribosephosphatgruppe

verknüpft und decarboxyliert zum

Uridin 5’-monophosphat


Biosynthese und abbau der nucleotide

Zusammenfassung:Synthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden

• Der Purinring von AMP und GMP wird am Ribosephosphat aufgebaut

• Der Pyrimidinring wird zuerst aufgebaut und dann auf Ribosephosphat übertragen.

Dabei entsteht zunächst nur Uridin 5’-monophosphat (UMP)

• Nucleosidmono- di- und triphosphate sind ineinander umwandelbar

XDP + YTP XTP + YDP

• CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet (Glutamin als Donor der NH2 gruppe)

Resultat:ATP, GTP. CTP, UTP

Biosynthese und Abbau der Nucleotide


Biosynthese und abbau der nucleotide

• Die Synthese von Deoxyribonucleotiden wird von Ribonucleotid-Reduktase,

ein Radikalenzym, katalysiert. Thioredoxin oder Glutaredoxin transportieren die e-

• Ribonuclotid-Reduktase ist ein heterotetrameres

Enzym.

• Die Reduktion der Ribonucleotide wird durch zwei

verschiedenartige allosterische Zentren reguliert

- Gesamtaktivität: dATP/ATP

- Substratspezifität: dATP/ATP fördert Reduktion von

UDP und CDP

dTTP fördert Reduktion von GDP

dGTP fördert Reduktion von ADP

A close-up view....

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Synthese von Deoxyribonucleotiden

22-8b_RiboReductase


Biosynthese und abbau der nucleotide

Thymidylat-Synthase

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Die Synthese von Deoxythymidin ist ein wichtiger Angriffspunkt in der Krebschemotherapie

Dihydrofolat/Tetrahydrofolat hat eine Schlüsselrolle in der Synthese von dTMP

und der Purinsynthese


Biosynthese und abbau der nucleotide

A close-up view....

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Die Synthese von Deoxythymidin ist ein wichtiger Angriffspunkt in derKrebschemotherapie

• Krebszellen brauchen besonderns viel

dTTP zur DNA Synthese

• Fluoruracil ist ein Suizidinhibitor

da es von TS in F-dUMP umgewandelt

wird, welches das Enzym irreversibel

hemmt

• Aminopterin und Methotrexat sind

Dihydrofolat-Analoga welche DR

kompetitiv (Ki < 10-9 M) inhibieren

• Besonders wirksam bei schnell-

wachsenden Tumoren, jedoch sind die

Substrat-analoga auch sehr toxisch da

sie auch gesunde Zellen mit hohen

Teilungsraten abtöten (z.B. Knochen-

markstammzellen, Darmepithelzellen)

22-16_DHFReductase


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Purinabbau

• Unter physiologischen Bedingungen sind Purinsynthese, Purinreutilisation und Purinabbau

so reguliert dass das Purinnucleotidangebot genau der metabolischen Situation angepasst

ist

• Täglicher Bedarf: 400 - 700 mg, weitgehend durch Reutilisation gedeckt

• Purine werden zu Harnsäure abgebaut. Tägliche Produktion ca. 1 gm

Xanthine

Oxidase

Purin Nucleosid

Phosphorylase

AMP Deaminase

Xanthine

Oxidase


Biosynthese und abbau der nucleotide

Biosynthese und Abbau der Nucleotide

Störungen im Purinabbau sind genetisch bedingt und

haben erhebliche klinische Folgen

• Hyperurikämie

Erhöhte Serumkonzentration von Urat (bis zu 30 g oder mehr, normal

1 g in Körperwasser). Führt zu Gicht, die Ablagerung

von Natriumuratkristallen in Gelenken, Nieren und Sehnenscheiden.

Kann z. T. auch durch falsche Ernährung bedingt sein.

• Lesch-Nyhan-Syndrom (X-linked recessive)

Ca. 1 in 100’000 Kinder sind betroffen. Bedingt

durch ein völliges Fehlen des Enzyms Hypoxanthin-

Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT). Erhöhte

PRPP Konzentration und de-novo Purinbiosynthese.

Klinische Symptome beinhalten zwanghafter Hang

zur Selbstzerstümmlung, Agression, geistige Behinderung, und Gicht in frühem Alter.


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