Antibiotika v ger l
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 137

ANTIBIOTIKA V. Geršl PowerPoint PPT Presentation


  • 166 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

ANTIBIOTIKA V. Geršl. dle: D. Lincová, H. Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, 1. vyd. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott ’ s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed. PRINCIP Y ANTIM IK ROBI ÁLNÍ LÉČBY

Download Presentation

ANTIBIOTIKA V. Geršl

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Antibiotika v ger l

ANTIBIOTIKAV. Geršl

dle: D. Lincová, H. Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, 1. vyd. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed.

R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed.


Antibiotika v ger l

PRINCIPY ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČBY

Relativní selektivita – výhodné, že jsou biochemické rozdíly mezi

mikroorganismy a člověkem.

Výběr ATB záleží zejména na:

1) typu mikroorganismu, 2) jeho citlivosti na ATB,3) místu infekce,

4) faktorech pacienta, 5) bezpečnosti ATB,6) nákladech léčby.

A)Identifikace a citlivost mikroorganismu je nejdůležitější.

Získat odběr před zahájením léčby, je-li to možné!

Empirická léčba před určením typu mikroorganismu:

Ideální zahájit léčbu při znalosti typu a citlivosti mikroba.

Ale – u akutních onemocnění – třeba zahájit hned. Potom (po odebrání

na kultivaci) je výběr ATB ovlivněn mj.: - pacient (např. věk), - místo a typ infekce, - zda G+ či G-.

Možnost zahájit ATB či kombinací pokrývající G+ i G-.


Antibiotika v ger l

B) Výběr látky:Neznáme citlivost – ovlivněno místem infekce, historií onemocnění (nemocniční - mimonemocniční, věk, imunitní stav, cestovní anamnéza). Širokospektrá ATB – jde-li o těžkou infekci a není znám typ mikrobu, je-li pravděpodobnost polymikrobiální infekce. Často znám vztah mikrobu k typu onemocnění (např. G+ kokus ve spinální tekutině u novorozenců asi ne S. pneumoniae – pravděpodobněji Streptococcus agalactiae – citlivý na PNC G). Ale G+ kokus u starších okolo 40 let - patrně S. pneumoniae (často rezistentní na PNC G, třeba léčit např. cefalosporiny 3. generace - cefotaxim, ceftriaxon, vankomycinem či dalšími). C. Určení citlivosti mikrobaKultivace, citlivost. Některé mikroorganismy (Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitis) – často předvídatelná citlivost na ATB. Naopak většina G- tyček, enterokoků a stafylokoků – obtížně předvídatelné; třeba testovat. Stanovení MIC a MBC.


Antibiotika v ger l

1. Bakteriostatické vs. baktericidní látky:

Statické- zástava růstu a množení v sérových hladinách dosažitelných u nemocného – limitují šíření infekce a imunitní systém potom likviduje a eliminuje patogeny. Pokud ATB se přestane podávat dříve, než imunitní systém toto zajistí – zůstane dost viabilních patogenů pro další jejich množení. Často lékem volby u těžce nemocných.

Ale: ATB může být statické pro jeden a cidní pro jiný typ mikroba (chloramfenikol – statický proti G- a cidní na některé jiné - S. pneumoniae).

2. Minimální inhibiční koncentrace (MIC):nejnižší koncentrace ATB, která inhibuje růst bakterie. Pro účinnou léčbu – koncentrace ATB vyšší než MIC.

3. Minimální baktericidní koncentrace (MBC):nejnižší koncentrace ATB, která vede k 99,9 % poklesu v počtu kolonií po inkubaci v bujónu přes noc.


Antibiotika v ger l

D. Vliv místa infekce na terapii:

HEB

Endoteliální bb. kapilár v mnoha tkáních - fenestrace – může pronikat většina látek nevázaných na plasmat. bílkoviny.

Bariéry v těle: prostata, oko - sklivec, CNS na podkladě struktury kapilár.

HEB – vrstva endoteliálních bb. s „tight junctions“ – průnik z krve do mozku pouze malých a lipofilních molekul.

1. Liposolubilita:

Z krve do CSF – hlavně liposolubilní látky.

Např. liposolubilní chinolony a metronidazol – penetrace do CNS.

Naopak beta-laktamová ATB (PNC) jsou ionizovány – omezený prostup přes intaktní HEB. Při zánětu (meningitidy) – změna prostupnosti HEB a některá beta-laktamová ATB mohou pronikat a užívat se terapeuticky.

2. M.r.: Nízkomolekulární – větší přestup; látky s velkou M.r. (např. vankomycin) – špatně i při zánětu.

3. Vazba na plasmat. bílkoviny: důležitá část volné látky.


Antibiotika v ger l

E. Faktory se vztahem k nemocnému

1. Imunitní systém: Eliminace infekčního organismu z těla závisí na tomto systému.

Alkoholismus, diabetes, HIV infekce, malnutrice, vysoký věk, imunosupresiva – ovlivnění imunitní odpovědi.

Zde potom třeba vyšších dávek baktericidních ATB či delší léčba.

2. Renální dysfunkce:

Špatná funkce ledvin (10 % normálu či méně) - kumulace ATB vylučovaných ledvinami – vážné NÚ – upravit dávkování či schéma.

TDM některých ATB (např. aminoglykosidy) doporučováno.

Pozn. Pokles funkce ledvin s věkem – pozor u starých nemocných. Mohou být preferována ATB vylučované žlučí či extensivně metabolizovaná.

3. Jaterní dysfunkce: ATB, která se koncentrují či jsou eliminována játry (např. Erytromycin, TTC) jsou KI.


Antibiotika v ger l

4. Špatná perfuse: Pokles cirkulace např. dolních končetin u diabetiků – dostane se tam méně ATB – obtížná léčba.

5. Věk: Ledvinové a jaterní eliminační procesy špatně vyvinuty u novorozenců – citliví na toxické účinky např. chloramfenikolu a sulfonamidů. Děti do 8 let – neužívat tetracykliny /TTC/ (růst kostí, zuby).

6. Těhotenství:Všechna ATB prostupují placentou.

NÚ na fetus sice vzácné, ale:

TTC – dysplasie zubů a porucha růstu kostí).

Některá anthelmintika jsou embryotoxická a teratogennní.

Aminoglykosidy -ne v graviditě – ototoxické účinky na plod.

7. Laktace: ATB mohou pronikat do mléka. Sice většinou nízká koncentrace, ale pro kojence dostatečně vysoká s možnými NÚ.


Antibiotika v ger l

F. Bezpečnost látky

- Vlastní toxicita ATB:

Mnoho ATB (např. PNC) – velmi málo toxická, protože interferují s místem růstu, které je specifické pro mikroorganismus.

Další (např. chloramfenikol) jsou méně specifická – závažná toxicita a užívat pouze v nezbytných indikacích.

- Faktory vztažené k nemocnému: Možnost predispozice k toxicitě (viz výše).

G. Náklady léčby

Řada ATB může vykazovat podobnou účinnost léčby, ale rozdílné náklady.


Antibiotika v ger l

ZPŮSOB PODÁNÍ

P.o. – mírnější infekce, nehospitalizovaní, ekonomické výhody.

I.v. na začátku – potom na p.o., je-li to možné.

Některá ATB (vankomycin, aminoglykosidy, amfotericin) – špatně absorbována z GIT – nelze docílit postačujících hladin p.o.

Parenterálně – látky špatně vstřebatelné z GIT, léčba závažných infekcí.


Antibiotika v ger l

  • RACIONÁLNÍ DÁVKOVÁNÍ

  • Založeno na jejich farmakodynamice (vztah koncentrace k antimikrobiálnímu účinku) a farmakokinetice (absorpce, distribuce, eliminace).

  • Dvě důležité farmakodynamické vlastnosti mají významný vliv na frekvenci podávání:

  • koncentračně-dependentní „killing“

  • post-antibiotický efekt.


Antibiotika v ger l

Koncentračně-dependentní „killing“

Některá ATB (aminoglykosidy, fluorochinolony) vykazují významné zvýšení zabíjení bakterií když koncentrace ATB se zvýší na 4 až 64 násobek MIC.

Podávání látky jednou denně jako bolusová infuse – vysoké hladiny a rychlé zahubení patogenu.

Jiná ATB (b-Iaktamy, glykopeptidová ATB, makrolidy, klindamycin) nemají toto vlastnost – tzn., že zvýšení koncentrace ATB na vícenásobek MIC neovlivní hubení patogenů.

Klinická účinnost ATB bez významného dávkově závislého hubení patogenů je lépe predikovatelná procentem času, kdy koncentrace v krvi zůstává nad MIC. Nazývá se – koncentračně-independentní či časově-dependentní „killing“. Např. pro PNC a cefalosporiny, dávkovací schéma, které zajišťuje hladiny v krvi vyšší než MIC po dobu 60 – 70 % bylo ukázáno za klinicky účinné. Takže těžké infekce lépe léčit kontinuální infusí těchto léčiv než intermitentním podáváním.


Antibiotika v ger l

Post-antibiotický effekt (PAE)

Jde o persistující potlačení růstu mikrobů, které se vyskytuje po poklesu hladiny ATB pod MIC.

(Pro měření PAE je kultura nejdříve inkubována s médiem obsahujícím ATB a potom převedena do média bez ATB). PAE – definován jako doba, která je třeba (po transferu), aby kultura dosáhla logaritmické fáze růstu.

ATB s dlouhým PAE (několik hodin) lze často podávat pouze jednou denně. Např. aminoglykosidy a fluorochinolony mají dlouhý PAE zejména proti G- bakteriím.


Antibiotika v ger l

CHEMOTERAPEUTICKÉ SPEKTRUM

- Úzkospektrá (ATB působící pouze na jednu nebo několik málo skupin mikroorganismů, např. isoniazid pouze proti mykobakteriím).

- Rozšířené spektrum (účinné proti G+ a také proti části G-bakterií (např.

ampicilin).

- Širokospektrá (např. TTC a chloramfenikol účinné na řadu mikrobiálních druhů). Jejich podávání může významně ovlivnit normální bakterální flóru a vést k superinfekcím např. kandidou (normálně zábrana jejího růstu dalšími přítomnými mikroorganismy).


Antibiotika v ger l

KOMBINACE ATB

Terapeuticky výhodné léčit jedním ATB, nejspecifičtějším na mikrob.

To:

- snižuje možnost superinfekce, - snižuje výskyt rezistence, - omezuje toxicitu. Někdy ale třeba kombinace (např. TBC).

A. Výhoda kombinace ATB

Některé kombinace ATB (např. b-Iaktamy a aminoglykosidy) vykazují synergismus. Ale to není časté a kombinace ATB většinou pouze ve speciálních situacích (např. infekce neznámého původu).

B. Nevýhody kombinace

Řada ATB působí pouze v růstu mikrobů. Kombinace statického a cidního ATB – první látka interferuje s účinkem druhé – tj. nevhodné.


Antibiotika v ger l

REZISTENCE

Bakterie je rezistentní na ATB, pokud její růst není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem.

Některé mikroorganismy jsou přirozeně rezistentní na ATB (např. G- na vankomycin).

Ale species, které jsou normálně citlivé na ATB mohou vyvinout více virulentní, rezistentní kmeny spontánní mutací, získanou rezistencí a selekcí.

Mnohočetná rezistence je klinicky významný problém (např. methicilin-rezistentní S. aureus je rezistentní na všechna ATB kromě vankomycinu a snad i ciprofloxacinu, rifampicinu a imipenem/cilastatinu).


Antibiotika v ger l

A. Genetické alterace vedoucí k rezistenci

Vyvíjí se na podkladě schopnosti DNA prodělat spontánní mutace či přenosu z jednoho na druhý organismus.

1. Spontánní mutace DNA: Chromosomální alterace. Mutace mohou persistovat, být opraveny či být letální pro buňku. Pokud buňka přežije – může se replikovat a přenášet mutované vlastnosti – vznik ATB-rezistentních kmenů. Např. rifampicin-resistentní M. tuberculosis při užití rifampicinu samotného.

2. Rezistence na podkladě přenosu DNA: Zvláště klinicky důležitý je rezistence na podkladě přenosu DNA z jedné na druhou bakterii. Vlastnosti rezistence obvykle enkódovány v extrachromosomálních R faktorech (plasmidy rezistence). Většina rezistentní genů je zprostředkována plasmidy. Plasmidy mohou vstoupit do buňky transdukcí, transformací či konjugací bakterií.


Antibiotika v ger l

B. Změněná exprese proteinů u rezistentních mikrobů

Např. chybění či změna cílového místa účinku ATB, pokles prostupu na podkladě snížené permeability, zvýšení efluxu látky, přítomnost ATB-inaktivujících enzymů.

1. Modifikace místa účinku: Např. rezistence S. pneumoniae na beta-laktamy zahrnuje změny v jednom či více penicilin-binding proteinech, takže snížená schopnost ATB se navázat.

2. Snížení nahromadění ATB:Pokles uptake či zvýšený efflux ATB – tak snížení potřebné koncentrace ATB. Např. G- mohou bránit penetraci ATB (beta-Iaktamy, TTC, chloramfenikol) změnou v počtu a struktuře porinů (kanálů) ve vnější membráně. Také možnost effluxové pumpy.

3. Enzymatická inativace:

Schopnost rozkládat či inaktivovat ATB. Např. 1) beta-laktamázy ("penicilinázy") hydrolyticky inaktivují beta-laktamový kruh PNC, cefalosporinů a příbuzných látek; 2) acetyltransferázy - přenos acetylové skupiny na ATB (inaktivace chloramfenikolu, aminoglykosidů; 3) esterázy hydrolyzují laktonový kruh makrolidů.


Antibiotika v ger l

  • PROFYLAKTICKÁ ATB

  • Za jistých okolností je třeba podávat ATB profylakticky. To ale může vést k rezistenci a superinfekci - »»»pouze tam, kde přínos je větší než riziko.

  • Některé situace s indikací profylaktického užití ATB

  • Prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby. I řadu let třeba léčba může být.

  • Předléčení pacientů, kteří mají implantovánu např. umělou srdeční chlopeň k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu.

  • Prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty.

  • Léčba před některými chirurgickými zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce.


Antibiotika v ger l

KOMPLIKACE LÉČBY ATB

A. Hypersenzitivita

Na ATB či jejich metabolické produkty je častá (např. PNC) .

B. Přímá toxicita

Vysoká hladina některých ATB – toxicita přímým ovlivněním buněčných procesů v těle nemocného (např. aminoglykosidy – ototoxicita ovlivněním membránové funkce vlasových buněk v Cortiho orgánu).

C. Superinfekce

Zejména u širokospektrých ATB či kombinace – alterace běžné flóry v horních dýchacích cestách, GIT, urogenitálním traktu (a přerůstání oportunních mikroorganismů – kvasinky, rezistentní baktérie).


Antibiotika v ger l

MÍSTA ÚČINKU ATB

ATB lze dělit různě, např.

1) dle chemické struktury (např. b-Iaktamy či aminoglykosidy),

2) dle jejich mechanismu působení (např. inhibitory syntézy stěny),

3) dle jejich aktivity na typy mikroorganismů (např. baktérie, houby, virusy).


Antibiotika v ger l

Classification of some antibacterial agents by their sites of action.

THFA = tetrahydrofolic acid; PABA = p-aminobenzoic acid

CELL WALL

CELL MEMBRANE

DNA

Inhibitors of cell membrane function

THFA

Ribosomes

Isoniazid

Amphotericin B

mRNA

PABA

Inhibitors of nucleic acid function or synthesis

Inhibitors of protein synthesis

Inhibitors of cell wall synthesis

Inhibitors of

metabolism

Tetracyclines

Aminoglycosides

Macrolides

Clindamycin

Chloramphenicol

Fluoroquinolones

Rifampin

b-Lactams

Vancomycin

Sulfonamides

Trimethoprim

(according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


Antibiotika v ger l

INHIBITORY SYNTÉZY BUNĚČNÉ STĚNY

Pro maximum účinku je třeba, aby mikroorganismy proliferovaly.

Malý či žádný efekt na bakterie, které nejsou v růstové fázi !!

Nejdůležitější jsou BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA.


Antibiotika v ger l

Summary of antimicrobial agents affecting cell wall synthesis

INHIBITORS OF CELL

WALL SYNTHESIS

b-LACTAMASE

INHIBITORS

Clavulanic acid

Sulbactam

Tazobactam

OTHER

ANTIBIOTICS

b-LACTAM

ANTIBIOTICS

Bacitracin

Vancomycin

CARBAPENEMS

MONOBACTAMS

PENICILLINS

CEPHALOSPORINS

Imipenem/cilastatin

Meropenem*

Ertapenem

Amoxicillin

Ampicillin

Cloxacillin

Dicloxacillin

Indanyl carbenicillin

Methicillin

Nafcillin

Oxacillin

Penicillin G

Penicillin V

Piperacillin

Ticarcillin

Aztreonam

3rd GENERATION

4th GENERATION

1st GENERATION

2nd GENERATION

Cefadroxil

Cefazolin

Cephalexin

Cephalothin

Cefaclor

Cefamandole

Cefprozil

Cefuroxime

Cefotetan

Cefoxitin

Cefdinir

Cefixime

Cefoperazone

Cefotaxime

Ceftazidime

Ceftibuten

Ceftizoxime

Ceftriaxone

Cefepime

(according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


Antibiotika v ger l

I. PENICILINY

1928, A. Fleming

Jedny z nejméně toxických, hlavní NÚ je hypersensitivita.

Liší se mezi sebou antimikrobiálním spektrem, stabilitou v žaludečním

prostředí a citlivostí na degradující enzymy.

A. Mechanismus účinku

Baktericidní – interferují s posledním stupněm syntézy bb. stěny »

»» vedou k lýze bb., účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které

syntetizují peptidoglykanovou stěnu »»» inaktivní proti mykobakteriím,

houbám a virům.

- Peniciliny (PNC) se váží na „penicillin binding proteins“ (PBPs) ve stěně bakterií – jedná se o enzymy účastnící se syntézy bb, stěny. Působením PNC dochází k morfologickým změnám či lýze citlivých bakterií.


Antibiotika v ger l

  • - Inhibice transpeptidasy: PBPs katalyzuje tvorbu příčných můstků mezi peptidoglykanovými řetězci. PNC inhibují tento transpeptidázový stupeň a tak tvorbu těchto můstků nezbytných pro integritu stěny.

  • Autolysiny: Mnoho, zejména G+ koků produkuje degradační enzymy (autolysiny), které se podílejí na normální remodelaci bb. stěny. V přítomnosti PNC, pokračuje tato činnost ale bez syntézy bb. stěny. Antibakteriální účinek PNC – výsledek jak inhibice syntézy stěny, tak její destrukce autolysiny.


Antibiotika v ger l

B. Antibakteriální spektrumMj. limitováno i schopností PNC přestoupit přes bakteriální peptidoglykan stěny a dosáhnout PBP. Obecně - gram-positivní mikroorganismy mají stěnu buňky, kterou mohou PNC snadno prostupovat a tudíž jsou citlivé na PNC. G- mikroorganismy mají zevní lipidovou membránu okolo stěny – to je překážka pro hydrosolubilní PNC, ty nemohou účinkovat.Pozn.: proto mají PNC malé užití v léčbě intracelulárních patogenů.Nicméně, G- baktérie mají proteiny začleněné do lipopolysacharidové vrstvy, které mají úlohu jako vodou plněné kanály (poriny), které umožňují vstup přes membránu. [Pseudomonas aeruginosa nemá poriny – je rezistentní na mnoho ATB.]


Antibiotika v ger l

  • 1. ZÁKLADNÍ (PŘIROZENÉ) PENICILINY

  • PENICILIN G (benzylpeniciin) – účinkuje na gram-positivní a

  • gram-negativní koky, gram-positivní tyče a spirochety. Citlivý na účinek

  • beta-laktamáz. Není acidoresistentní.

  • b. PROKAIN PNC G

  • c. BENZATHIN PNC G

  • d. PENICILIN V (fenoxymetylPNC)- spektrum podobné PNC G, ale

  • neužívá se pro léčbu septikémie (má vyšší minimální letální

  • koncentraci). Je acidoresistentní.

  • e. PENAMECILIN – je acidostabilní


Antibiotika v ger l

2. ANTISTAFYLOKOKOVÉ PENICILINY

METHICILLIN

NAFCILLIN

OXACILLIN

CLOXACILLIN

DICLOXACILLIN

jsou penicilinázo-rezistentní ; proti stafylo a streptokokům, které produkují penicilinázu

Methicilin-rezistentní kmeny obvykle citlivé na vankomycin, případně na ciprofloxacin, rifampicin.


Antibiotika v ger l

3. ŠIROKOSPEKTRÉ AMINOPENICILINY

AMPICILIN a AMOXICILIN

Rozkládány -laktamázami !!!

Ampicilin je lékem volby proti gram-positivnímu bacilu Listeria

monocytogenes.

Tzv. PNC širokospektré či PNC s rozšířeným spektrem - kvůli účinku na gram-negativní tyče.

Užívány u respiračních infekcí, amoxicilin profylakticky ve stomatologii u nemocných s chlopenní vadou před širším chirurgickým zákrokem.

Rezistence - může být problém – inaktivace plasmidově-mediovanou

penicilinázou.

Kombinace s inhibitorem beta-laktamázy (např. s klavulanovou kys. či

sulbaktamem) chrání PNC před účinkem enzymů.


Antibiotika v ger l

  • 4. ŠIROKOSPEKTRÉ ANTIPSEUDOMONÁDOVÉ KARBOXYPENICILINY

  • KARBENICILIN – už dnes moc ne

  • TIKARCILIN

  • PIPERACILIN

  • antipseudomonádové PNC, nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní).

  • Možnost užít (jako lék 2. volby) u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis.

  • Účinné proti mnoha gram-negativním bacilům, neúčinné na klebsielu (produkuje penicilinázu).

  • Ticarcilin a klavulanová kys. či tazobaktam – rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující penicilinázu.


  • Antibiotika v ger l

    • 5. ŠIROKOSPEKTRÉ ACYLUREIDO PENICILINY

  • MEZLOCILIN

  • AZLOCILIN

  • Také účinné proti Pseudomonas aeruginosa a dále i řadě gram negativních mikroorganismů. Účinné i proti Klebsiella pneumoniae.

  • Citlivý na beta laktamázy.

    • 6. PNC S REVERSNÍM SPEKTREM: MECILLINAM

  • Účinné proti gram-negativním enterickým bakteriím, hydrolyzovány

  • beta-laktamázami. Pivmecilinam je proléčivo, hydrolyzován na mecillinam.

  • Pozn:PNC a aminoglykosidy: Synergisticky působí kombinace (PNC změnou permeability stěny usnadňují průnik aminoglykosidů) - ale nikdy ne do stejné infuse (kladně nabité aminoglykosidy tvoří inaktivní komplex s negativně nabitými PNC).


  • Antibiotika v ger l

    • C. Rezistence

    • Přirozená u mikrobů buď bez peptidoglykanové stěny (např. mycoplasma) či se stěnou neprostupnou pro PNC.

    • Získaná - plasmidovým transferem – významné klinicky.

    • Beta-laktamázová aktivita: Enzymy hydrolyzují cyklickou amidovou vazbu beta-laktamového kruhu - to vede ke ztrátě aktivity.

    • Beta-laktamázy jsou buď konstitutivní či častěji získané transferem

    • plasmidů. Některá beta-laktamová ATB jsou špatným substrátem pro

    • beta-laktamázy a jsou odolné vůči štěpení - mají tedy aktivitu proti

    • beta-laktamázy produkujícím mikroorganismům.

    • Snížení permeability penicilinů skrz vnějšek bb. membrány brání

    • dosažení PBP.

    • Změna PBPs: Modifkované PBPs vykazují nižší afinitu k beta-laktamovým AB --- nutná vyšší koncentrace PNC – např. asi důvod výskytu methicilin-resistentních stafylokoků.


    Antibiotika v ger l

    D. Farmakologie

    1. Podávání: Dle stability v kyselém pH a závažnosti infekce.

    a. Methicilin, tikarcilin, karbenicilin, mezlocilin, piperacilin, azlocilin

    a ampicilin se sulbaktamem musí být podávány i.v. či i.m.

    Penicilin V, amoxicilin a amoxicilin s kys.klavulanovou:pouze p.o.

    Další jsou účinné p.o., i.v. i i.m.

    b. Prokain penicilin G a benzathin penicilin G podávány i.m. a slouží jako depotní formy (pomalu absorbovány po dlouhou dobu).

    2. Absorpce: Většina PNC nekompletně absorbována z GIT, takže musí být dávky dostatečné a zůstává tak dost látky na ovlivnění střevní flory.

    Amoxicilin je téměř kompletně absorbován »»» není vhodný pro léčbu

    salmonelové enteritidy (nedostane se dost látky do střevních krypt).

    Absorpce PNC G a všech penicilinázo-rezistentních PNC je ovlivněna

    potravou v žaludku »»» podávat nejčastěji 30-60 minutpřed jídlem či

    2-3 hodiny po jídle.

    Ostatní PNC méně ovlivněny přítomností potravy.


    Antibiotika v ger l

    3. Distribuce:

    Distribuce volné látky v organismu dobrá. Všechny PNC přestupují placentární bariéru ale nebyla prokázána teratogenita.

    Penetrace do určitých míst (např. kosti, CSF) je nedostatečná, pokud není v těchto místech zánět.

    Během akutní fáze (první dny) jsou zánětem postižené meningy více prostupné pro PNC »»» zvýšení poměru množství PNC v CNS oproti plasmě.

    Při ústupu zánětu se obnovuje neprostupnost HEB pro PNC.

    4. Metabolismus:

    Prakticky nejsou metabolizovány.


    Antibiotika v ger l

    5. Exkrece:Ledvinami: primárně zejména tubulární sekrecí a glomerulární filtrací. Potřeba upravit dávku u nemocných s postižením ledvin ! T1/2 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání. Probenecid inhibuje tubulární sekreci PNC !!Nafcilin – eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.] PNC také do mléka a slin.


    Antibiotika v ger l

    • E. NÚ:

    • PNC patří mezi nejbezpečnější léky, i kdy jsou přítomny NÚ.

    • Hypersensitivita: Nejdůležitější, cca 5% nemocných má nějaký typ reakce – od urtikárie až po těžké příznaky (angioedém, anafylaxe).

    • Zkřížené alergické reakce se mohou vyskytovat mezi beta-laktamovými AB !

    • Diarhea: dysbalance střevní flory, větší u PNC, které jsou méně vstřebávány (i pseudomembránová kolitida).

    • Nefritida: Akutní intersticiální nefritida (např. po vysokých dávkách

    • methicilinu.

    • Neurotoxicita: PNC dráždí nervové tkáně – možnost křečí po intrathekálním podání či při vysokých hladinách (riziko u epileptiků).

    • Destičková dysfunkce»»» snížení aglutinace (po karbenicilinu a tikarcilinu) a částečně i PNC G. Pozor u nemocných s antikoagulační léčbou apod.

    • Kationtová toxicita: PNC jako Na či K soli. Nadbytek sodíku může vést

    • k hypokalemické acidose.

    • Hoigné syndrom (suspense PNC chybně i.v. »»» embolisace plicních žil »»» tachypnoe, úzkost, dyspnoe)

    • - Nikolauův syndrom (suspense PNC chybně i.a. »»» embolisace v arteriích »»» i případně nutnost amputace)


    Antibiotika v ger l

    • II. CEFALOSPORINY

    • Cefalosporiny a cefamyciny - beta-laktamová AB blízká PNC (strukturně,

    • mechanismy úč. a rezistence), ale více odolná vůči beta-laktamázám.

    • Spektrum

    • 1. generace: jako PNC G deriváty, které jsou rezistentní na stafylokok.

    • penicilinázu. Také účinkují na Proteus mirabilis, E. coli a

    • Klebsiella pneumoniae (akronym PEcK).

    • 2. generace: vyšší aktivita proti 3 dalším G- mikrobům: H. influenzae,

    • některé Enterobakterie a Neisserie (HENPEcK); aktivita proti G+ je slabší.

    • Pozn.: CEFOXITIN je nejúčinnější cefalosporin proti Bacteroides fragilis.

    • 3. generace: Výrazně méně účinné oproti 1. generaci proti G + kokům, ale

    • mají zvýšený účinek proti G- bacilům, včetně výše uvedených plus další

    • enterické mikroorganismy a Serratia marcescens.

    • Ceftriaxon či cefotaxim – lék voby při meningitidách.

    • Ceftazidim - proti Pseudomonas aeruginosa.

    • 4. generace:CEFPIROM, CEFEPIM - vysoce účinné proti G+ i G–

    • bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa.


    Antibiotika v ger l

    B. Resistence - mechanismy jako u PNC.

    C. Farmakologie

    1. Podávání: p.o. či i.v. dle látky.

    2. Distribuce: Všechny dobře do tělesných tekutin, ale dostatečná hladina v CSF – nezávisle od přítomnosti zánětu – dosažena pouze u 3. generace.

    např. CEFOTAXIM je lék volby při léčbě hemofilové meningitidy.

    3. Osud v organismu: Biotransformace není klinicky významná.

    Eliminace tubulární sekrecí a/nebo glomerulární filtrací »»» úprava dávek při selhávání ledvin.

    Všechny přestupují placentou.

    Cefoperazon a ceftriaxon vylučovány žlučí a tak užívány u nemocných s poruchou ledvin.


    Antibiotika v ger l

    • D. NÚ

    • Řada, některé z nich pouze pro určitou látku.

    • Alergické příznaky:vyhnout se nebo pozor u nemocných alergických na

    • PNC (okolo 15% zkřížená alergie).

    • U ostatních pouze incidence 1-2%.

    • disulfiram-like účinek: Cefamandol, cefoperazon a moxalactam –

    • jsou-li užity s alkoholem či léčivy obsahujícími alkohol - blokují 2. stupeň

    • v oxidaci alkoholu – nahromadění acetaldehydu.

    • Krvácení: po cefamandolu, cefoperazonu či moxalactamu, kvůli jejich

    • účinkům proti vitaminu K (terapie vit. K).

    • - Nefrotoxicita

    • - Diarhea


    Antibiotika v ger l

    • III. DALŠÍ BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA

    • KARBAPENEMY - IMIPENEM, MEROPENEM (syntet. ATB).

    • 1. Spektrum: Imipenem/cilastatin je beta laktamové AB s nejširším

    • spektrem. Účinné proti pencilinázu produkujícím gram + a gram –

    • mikrobům, anaerobům a P. aeruginosa (ostatní kmeny pseudomonas

    • jsou resistentní). Byly popsány již i rezistentní kmeny Pseudomonas

    • aeruginosa. Jsou odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz.

    • 2. Farmakologie: Podáván i.v., dobrá penetrace do CNS. Exkrece

    • glomerulární filtrací a zde je IMIPENEM štěpen dehydropeptidasou I v

    • proximálním renálním tubulu na inaktivní, ale nefrotoxický metabolit.

    • Podávání s látkou cilastatin (inhibitor dehydropeptidáz) chrání imipenem

    • před rozkládáním a tak tvorbou toxických metabolitů. Tak je imipenem

    • účinný i při léčbě infekcí močových cest. MEROPENEM není štěpen !!

    • Pozn: Třeba upravit dávku při selhávání ledvin.

    • 3. NÚ: nausea, zvracení, průjmy. Eosinofilie a neutropenie méně časté. Vysoké hladiny mohou provokovat křeče.


    Antibiotika v ger l

    B. MONOBAKTAMY - AZTREONAM

    Úzké spektrum účinku, rezistentní na účinky beta-laktamáz.

    1. spektrum: primárně cílen proti enterobactericeae.

    Výjimečný v účinnosti proti Pseudomonas aeruginosa a dalším aerobnímgram-negativním bakteriím.

    Nemá aktivitu proti gram-positivním mikroorganismům či anaerobům.

    2. Farmakologie: podáván i.v. či i.m., vylučován močí »»» může se kumulovat při ledvinném selhávání.

    3. NÚ: relativně netoxický; možnost flebitidy, vyrážky, ojediněle porucha jaterních testů. Nízký imunogenní potenciál, malá zkřížená reaktivita s protilátkami proti dalším beta-laktamům »»» možná bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC.


    Antibiotika v ger l

    INHIBITORY BETA-LAKTAMÁZ

    Hydrolýza beta-laktamového kruhu (enzymatickým štěpením či kyselinou) vede ke ztrátě antimikrobiální aktivity.

    Inhibitory beta-laktamáz: KLAVULANOVÁ KYSELINA,

    SULBAKTAM, TAZOBAKTAM

    Obsahují beta laktamový kruh, ale nemají významnou antibakteriální

    aktivitu. Místo toho se váží na beta-laktamázy a inaktivují je »»»

    protekce ATB, která jsou normálně substrátem pro beta-laktamázy.

    např.: AUGMENTIN (amoxycilin a klavulanová kys.)

    TIMENTIN (ticarcilin a klavulanová kys.)

    Všechny beta-laktamázy nejsou inhibovány (např. tazobaktam s piperacilinem neovlivňuje beta-Iaktamázy P. aeruginosa – ta je tudíž odolná na piperacilin.


    Antibiotika v ger l

    • IV. DALŠÍ LÁTKY PŮSOBÍCÍ NA STĚNU BUŇKY

    • A. VANKOMYCIN, TEIKOPLANIN (nový derivát)

    • Nebezpečí rezistence stafylokoků na většinu ATB – znovuzavedení

    • vankomycinu do léčby, zejména pro těžké případy.

    • Mechanismus účinku: Inhibice syntézy fosfolipidů a

    • peptidoglykanových polymerů buněčné stěny.

    • 2. Spektrum: Baktericidní. V současnosti zejména vyhrazen pro

    • methicilin-resistentní stafylokoky a pseudomembranosní kolitidu

    • způsobenou Clostridium difficile či stafylokoky.

    • Užíván profylakticky u stomatologických pacientů s náhradou

    • srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii.

    • Nové inhibitory syntézy proteinů (quinopristin/dalfopristin a linezolid)

    • – pro léčbu vankomycin-resistentních organismů.) Vankomycin

    • působí synergisticky s aminoglykosidy (lze užít při léčbě

    • enterokokové endokarditidy).


    Antibiotika v ger l

    3. Rezistence: relat. řídká, ale narůstá; plasmidově-mediované změny v permeabilitě a patrně též snížením vazby vankomycinu na cílové struktury.

    4. Farmakologie: Pomalá i.v. infuse pro léčbu systémových infekcí či pro profylaxi. Vankomycin se nevstřebává z GIT - užíván při léčbě antibiotiky-indukované kolitidy.

    Zánět umožňuje přestup meningy. Metabolismus - minimální (90 - 100 % vylučováno glomerulární filtrací) – upravit dávkování při selhávání ledvin – nebezpečí kumulace (normálně T0,5 - 6-10 h; více než 200 h při těžkém selhávání.

    Teikoplanin – velmi dlouhý biol. poločas - 50 h

    5. NÚ:

    Závažný problém (horečka, mrazení, flebitida v místě infuse).

    Šok možný při rychlém podávání. Vyrážky. Na dávce závislá ototoxicita (kochleární poškození) při hladinách v séru nad 80 g/ml. Nefrotoxicita. Syndrom „rudého muže“ (vyplavení histaminu).


    Antibiotika v ger l

    B. BACITRACIN

    - směs polypeptidových ATB, která inhibují syntézu stěny buňky.

    Účinné proti množství gram + mikroorganismů.

    Užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě.

    C. POMYMYXIN B a KOLISTIN

    Kationické detergentní vlastnosti, baktericidní na G – (pseudomonas, koliformní); nejsou absorbovány z GIT

    NÚL: neuro- a nefrotoxicita

    Užití: sterilizace střeva, místní léčba (oči, uši, kůže)

    D. DALŠÍ ATB (S JINÝM MECHANISMEM ÚČINKU) - UŽÍVANÁ MÍSTNĚ:

    MUPIROCIN - inhibuje proteosyntézu; lokální léčba kožních povrchových infekcí

    NEOMYCIN


    Antibiotika v ger l

    INHIBITORY SYNTÉZY BÍLKOVIN

    Účinek cílen na bakteriální ribosomy (mají součásti, které se liší od savčích cytoplasmatických ribosomů).

    Savčí mitochondriální ribosomy jsou však relativně podobné bakteriálním »»» i když látky interagují s ribosomy zejména bakterií, při vysokých hladinách látek (např. chloramfenikol či tetracykliny) mohou vést k poškození a toxickým účinkům jako výsledek jejich interakce s mitochondriálními ribosomy.


    Antibiotika v ger l

    PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS

    TETRACYCLINES

    Demeclocycline

    Doxycycline

    Minocycline

    Tetracycline

    AMINOGLYCOSIDES

    Amikacin

    Gentamicin

    Neomycin

    Netilmicin

    Streptomycin

    Tobramycin

    MACROLIDES/KETOLIDES

    Azithromycin

    Clarithromycin

    Erythromycin

    Telithromycin

    CHLORAMPHENICOL

    CLINDAMYCIN

    QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

    LINEZOLID


    Antibiotika v ger l

    I. TETRACYKLINY

    příbuzné látky, malé rozdíly v klinickém účinku, většinou na podkladě

    rozdílů ve farmakokinetice; širokospektrá, bakteriostatická AB.

    DOXYCYKLIN, MINOCYKLIN

    (starší, nyní prakticky neužívané: CHLORTETRACYKLIN,

    OXYTETRACYKLIN, TETRACYKLIN,DEMECLOCYKLIN, METHACYKLIN)

    A. Mechan. účinků

    Vstup TTC do citlivých mikroorganismů - mediován transportními

    proteiny lokalizovanými na vnitřní bakteriální cytoplasmatické

    membráně. Vazba látek na 30S subjednotku bakteriálních ribosomů

    blokuje přístup amino acyl-tRNA na mRNA-ribosomový komplex

    a tak inhibuje bakteriální syntézu proteinů.


    Antibiotika v ger l

    B. Spektrum

    Širokospektrá ATB »»» také proti organismům jiným než bakterie. Lék volby pro infekce rickettsiové, mykoplasmatické a chlamydiové.

    C. Rezistence

    Častá; limituje jejich klinické užití.

    Mikroorganismus rezistentní na jeden TTC je necitlivý také na ostatní.

    Většina penicilinázu-produkujících stafylokoků je nyní na TTC necitlivá.

    D. Farmakologie

    1. Absorpce: adekvátní ale nekompletní z GIT. Možnost tvorby chelátů, (které se nevstřebávají) s potravinami a léky obsahujícími kalcium a obecně dvoj a trojmocné kationty (např. antacida s Mg a Al, železem).

    Doxycyklin a minocyklin absorbovány ale zcela.

    Pozn: Pozor, aby si pacient neléčil sám zažívací problémy spojené s TTC antacidy.


    Antibiotika v ger l

    2. Distribuce: koncentrovány v játrech, ledvinách, slezině a kůži a vazba na tkáně, které kalcifikují (např. zuby, kosti), či nádory s vysokým obsahem kalcia (např. žaludeční karcinom). Penetrace do tělesných tekutin přiměřená.

    I když všechny pronikají do CSF, hladiny nejsou dostatečné pro léčbu - kromě MINOCYKLINU (vstupuje do CNS i bez zánětu meningů, ale též do slz a slin »»» možnost užití při meningokokových stavech).

    Všechny TTC přestupují placentou a koncentrují se v kostech

    a dentici plodu.

    3. Osud v organismu: Koncentrují se v játrech, zde částečně

    metabolizovány a konjugovány a tvoří rozpustné glukuronidy.

    TTC a metabolity jsou vylučovány do žluči, většina TTC reabsorbována

    ve střevě a vylučována močí glomerulární filtrací.

    Vylučovány též do mateřského mléka.DOXYCYKLIN - výjimka - vylučován žlučí a stolicí, proto možnost

    užití při poruše funkce ledvin (aplikace 1- 2 x denně okolo 100 mg) !!


    Antibiotika v ger l

    • E. NÚ:

    • - Žaludeční potíže: Lze snížit současným požitím potravy (ne mléčné !!).

    • - Účinky na kalcifikující tkáně: Deposice v kostech a dentici při růstu dětí »»» diskolorace a hypoplasie zubů - TTC zuby, dočasná porucha růstu.

    • KI užití v těhotenství a u dětí mladších 8 let (resp. před druhou denticí) !!!

    • - Hepatotoxicita

    • - Fototoxicita: často zejména po doxycyclinu a demeclocyklinu.

    • - Vestibulární problémy: (např. závratě, nausea, zvracení) po

    • minocyklinu (koncentruje se v endolymfě ucha a ovlivňuje funkci).- Superinfekce: kandidové (vagina) či resistentními stafylokoky (střevo).

    • - dysmikrobie, hypovitaminosa B a K

    • - anorektální a anogenitální syndrom (svědění v oblasti anu a genitálií)

    • - antianabolický efekt - hypodynamie

    • - snížení aktivity pankreatické lipasy a amylasy

    • velmi dobrá penetrace do ischemických tkání (abscesy...)

    • F. KI:

    • - Při poruše funkce ledvin neužívat TTC (kromě doxycyklinu). - Děti, těhotenství, kojení.


    Antibiotika v ger l

    • AMINOGLYKOSIDY

    • Zejména proti gram - negativním mikrobům.

    • Užití částečně limitováno závažnými NÚ a toxicitou.

    • Mechanismus účinku:

    • Inhibice syntézy bílkovin – citlivé mikroorganismy mají kyslík-

    • dependentní systém transportující ATB přes bb. membránu. Vazba na

    • 30S ribosomální podjednotku.

    • B. Spektrum:

    • Baktericidní, účinné pouze na aerobní mikroorganismy (anaeroby

    • nemají kyslík- vyžadující transportní systém).

    • Streptomycin – užití při tuberkulose (kanamycin někdy též), moru,

    • tularemi, příp. při endokarditidě způsobené Streptococcus viridans

    • (s dalšími ATB).

    • - GENTAMICIN, AMIKACIN, TOBRAMYCIN, STREPTOMYCIN,

    • SISOMYCIN, NETILMICIN, KANAMYCIN, ISEPAMICIN

    • - NEOMYCIN


    Antibiotika v ger l

    • C. Rezistence

    • Převážně rychlá, zvyšuje se, je celosvětovým problémem; mechanismy:

    • Snížení uptake: Chybění kyslík-dependentního transportního

    • systému.

    • Změna receptoru: 30S ribosomální podjednotka má sníženou afinitu pro aminoglykosidy.

    • - Enzymatické modifikace: nejdůležitější – plasmidově podmíněná (syntéza např. acetyltransferáz, nukleotidyltransferáz a fosfotransferáz celkem 9 a více těchto enzymů !) modifikuje a inaktivuje aminoglykosidy. Každý z těchto enzymů působí specificky na AB.

    • amikacin a isepamicin (a částečně netilmicin) jsou méně

    • citlivé na tyto enzymy – většinou tedy účinkují i na mikroorganismy rezistentní např. na gentamicin.


    Antibiotika v ger l

    D. Farmakologie

    1. Podávání: Vysoce polární polykationtová struktura brání jejich absorpci po orálním podání »»» všechny aminoglykosidy třeba podávat parenterálně;

    nyní často jednou denně – snaha využít efekt první dávky a postantibiotický efekt – s cílem snížit toxicitu

    Výjimka - gravidita, neonatální infekce, bakteriální endokarditida – zde podávány opakovaně rozděleně po 8 h.[pozn.: Kalkulovat dávky na tělesnou hmotnost bez tuku – látky se do tuku nedistribuují.]

    Pozor: VÝJIMKA: NEOMYCIN - POUZE MÍSTNĚ !!!!!

    (nelze parenterálně) – pro výrazné NÚ

    Pouze místně – GIT aplikace je lokální – užití při jaterním komatu pro eradikaci střevní bakteriální flóry, předoperační příprava střeva !!!


    Antibiotika v ger l

    2. Distribuce:

    Podobné farmakokinetické vlastnosti.

    Distribuovány do většiny tělesných tekutin s výjimkou CSF (penetrace

    špatná i při zánětu meningů). Kromě neomycinu je lze podat

    intrathékálně.

    Zejména při vyšších koncentracích se kumulují v kůře ledvin a v

    endolymfě a perilymfě vnitřního ucha »»» nefrotoxicita a ototoxicita.

    Přestupují placentou a mohou se hromadit v plasmě fétu a amniotické

    tekutině (porucha sluchu může být navozena již ve fetálním období).

    3. Metabolismus:

    Nejsou metabolizovány. Všechny rychle vylučovány do moči, zejména glomerulární filtrací.

    Kumulace při poruše funkce ledvin – nutnost úpravy dávkování.


    Antibiotika v ger l

    • E. NÚ

    • Je vhodné monitorovat plasmat. hladiny pro předejití toxicitě, která je závislá na dávce !!

    • Faktory nemocného(např. stáří, předchozí podávání aminoglylosidů, onemocnění jater, ledvin) mohou predisponovat k NÚ. Zejména staří nemocní citliví na nefrotoxicitu a ototoxicitu !!

    • - Ototoxocita (vestibulární a kochleární) přímo ve vztahu k vysokým vrcholům v plasmě a k délce léčby. Hluchota může být ireversibilní, zejména u pacientů, kteří jsou současně léčeni např. furosemidem či dalšími ototoxickými léky. Také mohou být poruchy rovnováhy.

    • Nefrotoxicita: Zadržování AB v bb. proximálních tubulů – různé stupně poškození ledvin (od mírného až po těžkou akutní tubulární nekrosu).

    • - Kurareformní účinek - nervosvalová paralysa: zejména po vysokých dávkách (pokles uvolňování ACh a citlivosti postsynaptických míst). Zejména rizikové u nemocných s myasthenia gravis. Antidotum- Ca 2+.

    • - Alergické reakce: Kontaktní dermatitis často po místní aplikaci neomycinu.


    Antibiotika v ger l

    SPEKTINOMYCIN

    aminocyklitol, strukturně blízký aminoglykosidům, interaguje s 30S

    ribosomální podjednotkou - inhibice proteinové syntesy.

    Podáván jako pouze jedna i.m. injekce k léčbě akutní kapavky

    způsobenépenicilinázou-produkujícími Neisseria gonorrhea

    a/nebo u nekomplikované kapavky genitálií či rekta, u nemocných

    alergických na PNC.

    Byly ale popsány spektinomycin-resistentní gonokoky.

    NÚ: možnost hypersensitivních reakcí


    Antibiotika v ger l

    MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA

    ERYTROMYCIN, SPIRAMYCIN, ROXITROMYCIN,

    JOSAMICIN, KLARITROMYCIN, DIRITROMYCIN,

    TELITROMYCIN (ketolid – viz dále)

    málo indikací, kde by se jednalo o lék volby, většinou alternativa místo PNC a alergických jedinců

    Spiramycin – lék volby pro léčbu prenatální kongenitální toxoplasmosy

    - nemá interakce jako erytromycin (lze spolu s teofylinem, cyklosporinem)

    A. Mechanismus

    Zásah do syntézy bílkovin ireverzibilní vazbou na 50S podjednotku

    ribosomu »»» inhibice translokace při syntéze bílkovin.

    Bakteriostatické či baktericidní (dle koncentrace a typu mikrobu).


    Antibiotika v ger l

    B. Spektrum

    1. Erytromycin: proti řadě stejných organismů jako PNC G; (G + bakterie a spirochety, také N.gonorrhea, Chlamydia, Mykoplasma a Legionella) »»» »»» užití u nemocných alergických na PNC a jako antistafylo ATB.

    2. Klaritromycin: podobné, ale také proti H. influenza. Aktivita proti intracelulárním patogenům (Chlamydia, Legionella, Moraxella, Urea plasma species) a Helicobacter pylori je vyšší.

    3. Azitromycin (Telitromycin má obdobné spektrum): Méně účinný proti streptokokům a stafylokokům než erytromycin; mnohem účinnější proti respiračním infekcím H. influenzae a Moraxella catarrhalis.

    Preferovaná léčba uretritid způsobených Chlamydia trachomatis.


    Antibiotika v ger l

    C. RezistenceZávažný problém (např. většina kmenů stafylokoků v nemocnicích). Mezi všemi makrolidy a azalidy je úplná zkřížená rezistence !!!Nejméně tyto mechanismy:(1) neschopnost mikroorganismu vychytávat ATB (2) pokles afinity vazebných míst na 50S ribosomální podjednotce (3) přítomnost esteráz Klaritromycin a azitromycin vykazují zkříženou rezistenci s erytromycinem, ale telitromycin (ketolid) může být účinný proti mikroorganismům rezistentním na makrolidy.


    Antibiotika v ger l

    • D. Farmakologie

    • Podávání:Absorbovány po p.o. aplikaci, i.v. podání spojeno s

    • vysokou incidencí tromboflebitid, i.m. podání je bolestivé.

    • 2. Distribuce: Distribuce dobrá kromě CSF. Jedny z mála ATB, která

    • difundují do prostatických tekutin, výjimečná schopnost hromadění v

    • makrofázích. Při zánětu se zvyšuje prostup do tkání. Koncentrují se v

    • játrech.

    • 3. Metabolismus:Extensivně metabolizovány.

    • Erytromycin demetylován v játrech, inhibuje biotransformaci řady

    • látek (např. teofylinu, antikoagulancií, karbamazepinu, cyklosporinu,

    • antiarytmik I. třídy, terfenadinu, astemizolu, statinů) tím že inhibuje

    • cytochrom P-450 !!!!!

    • 4. Exkrece: Primárně koncentrován a vylučován v aktivní formě ve žluči.

    • Částečně reabsorbován - enterohepatální cirkulace.


    Antibiotika v ger l

    • E. NÚ

    • GIT problémy: časté, zejm. u starších přípravků (mj. se erytromycin

    • váže na motilinové receptory – prokinetický účinek)

    • Cholestatická žloutenka: zejm. u některých forem erytromycinu, asi jako výsledek hypersensitivní reakce

    • - Ototoxicita: Přechodná porucha sluchu po vysokých dávkách.

    • F. Kontraindikace

    • nemocní s jaterní dysfunkcí (hromadí se v játrech); alergie.

    • G.Interakce

    • inhibuje jaterní metabolismus (inhibice enzymů) »»» toxické hromadění řady látek.


    Dal atb p buzn makrolid m

    DALŠÍ ATB PŘÍBUZNÁ MAKROLIDŮM

    1. AZALIDY – AZITROMYCIN

    oproti klasickým makrolidům účinnější na Hemofilus, Neisseria,

    Helicobacter pylori, Campylobacter, atypická mykobakteria

    vysoce se koncentruje ve tkáních

    užití: např. léčba Helicobacter pylori, Mycobacter avium u AIDS

    nemá rizika interakcí jako erytromycin

    2. STREPTOGRAMINY – KVINUPRISTIN, DALFOPRISTIN

    i.v. na rezistentní gram + koky

    3. KETOLIDY – TELITROMYCIN – neinhibuje CYP 450

    4. OXAZOLIDINONY - LINEZOLID

    na rezistentní gram + koky


    Antibiotika v ger l

    KVINUPRISTIN/DALFOPRISTIN

    Směs dvou streptograminů (30:70 poměr).

    Rezervováno pro léčbu vankomycin-resistentních infekcí Enterococcus faecium.

    A. Mechanismus účinku

    Každá látka se váže na rozdílné místo na 50S ribosomu – vznik stabilního ternárního komplexu. Synergistický inhibují syntézu proteinů.

    Baktericidní s dlouhým postantibiotickým efektem.

    B. Rezistence

    - Enzymatické děje (např. ribosomální enzym, který metyluje cílové místo působení – interference s vazbou kvinupristinu). Enzymatické modifikace mohou někde měnit účinek –cidní na – statický.

    - Plasmidově-asociovaná acetyl transferáza inaktivuje dalfopristin.

    - Aktivní effluxová pumpa.


    Antibiotika v ger l

    C. Spektrum

    Kombinace látek je aktivní primárně proti G+ kokům (včetně rezistentních na další ATB (např. stafylo rezistentní na meticilin).

    Primární užití – léčba infekcí způsobených Enterococcus faecium (včetně kmenů rezistentních na vankomycin – zde ale spíše bakteriostaticky). Neúčinné proti Enterococcus faecalis.

    D. Kinetika

    I.v. v 5 % roztoku dextrosy (inkompatibilita s fysiol. r.).

    Penetruje do makrofágů a polymorfonukleocytů – důležité (VRE jsou intracelulárně). Nízké hladiny v CSF.

    Obě složky metabolizovány (méně aktivní metabolit u kvinuprostinu, obdobně aktivní u dalfopristinu).

    Většina látek a metabolitů vylučována žlučí a stolicí (močí méně podstatně).


    Antibiotika v ger l

    E. NÚL

    - Flebitidy: běžné při podání do periferních žil

    - Artralgie, myalgie: při vysokých hladinách

    - Hyperbilirubinémie: Celkový bilirubin zvýšen u cca 25 % nemocných, na podkladě kompetice s ATB při exkreci

    F. Interakce

    Inhibice CYP3A4 isoenzymu – možnost zvýšení toxicity léčiv jím metabolizovaných

    Interakce s digoxinem – mechanismus jako u erytromycinu


    Antibiotika v ger l

    LlNEZOLID - syntetický oxazolidinon.

    Na rezistentní G+ organismy (např. S. aureus rezistentní na meticilin a vankomycin, Enterococcus faecium a Enterococcus faecalis rezistentní na vankomycin, a na PNC-rezistetntní streptokoky).

    A. Mechanismus účinku

    Inhibice bakt. syntézy proteinů inhibicí tvorby 70S iniciačního komplexu. Vazba na 50S podjednotku blízko jejího sousedství s 30S podjednotkou.

    B. Rezistence

    Pokles vazby na cílové struktury. Není zkřížená rezistence s dalšími ATB.

    C. Spektrum

    Primárně proti G+ (např. stafylokoky, streptokoky, enterokoky, na Corynebakterie a Listeria monocytogenes) – hlavní užití.

    Středně účinný proti Mycobacterium tuberculosis.

    Bakteriostatický (-cidní na streptokoky a Clostridium perfringens).


    Antibiotika v ger l

    D. Kinetika

    Úplně absorbován po p.o. aplikaci, lze i i.v.

    Široká distribuce v těle. Dva metabolity (produkty oxidace) – jeden s antimikrobiální aktivitou. CYP450 není účasten na metabolismu.

    Vylučován ledvinami i nerenálně.

    E. NÚL

    Celkem dobře tolerován.

    - GIT problémy, nausea, průjem

    - bolesti hlavy

    - vyrážka

    - trombocytopénie u cca 2 % (při léčbě delší než 2 týdny) – reversibilní po vysazení.

    - Sice nejsou informace o inhibici MAO – ale stejněneužívat hodně potravin s tyraminem (starší oxazolidinony měly schopnost inhibovat MAO – presorické reakce).


    Antibiotika v ger l

    LINKOSAMIDY - CLINDAMYCIN (starší – LINKOMYCIN)

    A. Mechanismus účinku – obdobný jako erytromycin.

    B. Spektrum – zejména léčba infekcí způsobených anaerobními

    bakteriemi (např. Bacteroides fragilis), které jsou častou příčinou abdominálních infekcí spojených s úrazem. Clostridium difficile je vždy rezistentní na clindamycin.

    C. Rezistence

    Podobná jako na erytromycin, ale zkřížená rezistence není problém.

    D. Farmakologie

    Podání orální či parenterální. Dobře absorbován z GIT. Distribuce dobrá ve všech tekutinách kromě CSF (do mozku ne dostatečně ani při zánětu meningů). Penetrace do kostí i bez přítomnosti zánětu.

    Podléhá extensivnímu oxidačnímu metabolismu na inaktivní produkty.

    Exkrece do žluči a moči (glomerulární filtrací - terapeuticky ale nedostatečné hladiny v moči).

    Kumuluje se u nemocných s těžším poškozením ledvin a jater.


    Antibiotika v ger l

    • E. NÚ

    • - kožní vyrážky

    • - nejtěžší NÚ je potenciálně smrtelná pseudomembranosníkolitida !! (způsobená přerůstáním Clostridium difficile, které produkuje toxiny). Orální aplikace vankomycinu obvykle účinná.

    • GIT poruchy

    • porucha funkce jater


    Antibiotika v ger l

    CHLORAMFENIKOL

    proti širokému spektru G+ i G- organismů, ale pro vysokou toxicitu jeho užití omezeno při život ohrožujících infekcích.

    A. Mechanismus účinku

    Vazba na 50S ribosomální podjednotku bakterií a inhibuje syntézu bílkovin v peptidyl transferázové reakci. Určitá podobnost savčích a bakt. mitochondriálních ribozomů – jeho vysoké hladiny mohou inhibovat syntézu proteinů – toxické účinky na kostní dřeň.

    B. Spektrum

    Širokospektrý, účinný na bakterie i na další organismy (např. rickettsiae). Převážně bakteriostatický (výjimečně baktericidní – na H.influenzae), dle dávky. Dobře na anaeroby.

    C. Rezistence

    - R faktor (kóduje acetyl koenzym A transferasu – ta inaktivuje chloramfenikol); - neschopnost penetrovat dovnitř.


    Antibiotika v ger l

    D. Farmakologie

    Možnost podat orálně či i.v. Kompletně absorbován po p.o. aplikaci vzhledem k jeho lipofilitě.

    Široce distribuován včetně CSF !!!

    Metabolizován v játrech (konverse na glukuronid) potom vylučován renálními tubuly (cca10 % vlastní látky vylučováno glomerulární filtrací).

    E. Užití

    Reservován pro těžké infekce (H.influenzae, Bacteroides fragilis a meningitidy, kde nelze užít PNC).

    U tyfové horečky: amoxycilin a co-trimoxazol jsou méně toxické.


    Antibiotika v ger l

    • F. NÚ

    • Klinické užití limitováno kvůli NÚ.

    • Anemie:Hemolytická – při nižší glukoso 6-fosfát-dehydrogenáze.

    • Další typy, včetně reversibilní anemie (závislá na dávce, výskyt během léčby) a aplastické anemie, která je idiosynkratická a obvykle smrtelná !!!

    • Pozn.: Aplastická anemie nezávisí na dávce a může se vyskytnou po ukončení léčby !!!

    • - Pancytopenie

    • - gray baby syndrom: u novorozenců a nedonošených (nízká kapacita glukuronidázového systému a renálních funkcí »»» snížení exkrece a biotransformace – kumulace látky, interference s činností mitochondriálních ribosomů. Progredující cyanosa, kardiovaskulární kolaps, smrt. I u dospělých s velmi vysokými dávkami může vzniknout tato toxicita. - Potenciální teratogen

    • Dysmikrobie, poruchy GIT, průjmy, hypovitaminosa B a K

    • G. Interakce:Inhibice některých jaterních oxidáz se smíšenou funkcí - snížení metabolismu např. warfarinu, fenytoinu, tolbutamidu a chlorpropamidu -zvýšení jejich koncentrace a NÚ.


    Antibiotika v ger l

    OSTATNÍ ANTIBIOTIKA

    1. FUSIDOVÁ KYSELINA

    Úzké spektrum, steroidní struktura, účinná proti G+ bakteriím; inhibuje syntézu bílkovin; bakteriostatická hlavně. Dobře absorbována, nepřestupuje přes HEB, koncentruje se v kostech.

    Užití zejména u PNC-rezistentních stafylokokových infekcí (s dalšími antistafylokokovými ATB).

    NÚ: GIT poruchy, kožní vyrážky, žloutenka.

    2. POLYMYXINOVÁ ANTIBIOTIKA - POLYMYXIN B, KOLISTIN

    Basické polypeptidy, interakce s bb. membránou - povrchově aktivní látky, velmi toxická, selektivně užívány proti G- bakt. (pseudomonas, koliformní). Baktericidní, řídká rezistence.Nejsou absorbovány z GIT. Podávány orálně (místní účinek), zřídka v pomalé i.v. infusi či intrathekálně.

    Vysoká toxicita (nefro-, neuro-, hypersensitiva) »»» užití pouze při těžkých infekcích.

    3. RIFAMPICIN (viz antiTBC látky)


    Antibiotika v ger l

    METRONIDAZOLimidazolPůvodně užíván k léčbě infekcí Trichomonas vaginalis a Entamoeba histolytica. Inhibuje replikaci mikrobiální DNA.Kromě antiparazitického účinku též významné účinky proti anaerobům. P.o. velmi dobře vstřebáván, výborně proniká do kostí, mozkových abscesů a CSF; prostupuje placentou a do mléka.Metabolizován v játrech, vylučování ledvinami.Užíván mj.: při infekcích na podkladě Bacteroides fragilis, anaerobních infekcích dutiny břišní, průjmech způsobených C. difficile, mozkových abscesech, trichomonádových infekcích. Lék volby při tetanu.NÚL: kovová pachuť v ústech, GIT problémy, závratě, bolesti hlavy, deprese, alergie. Alkohol je KI (antabusová reakce).KI: 1. trimestr gravidityORNIDAZOL, TINIDAZOL – další imidazolové deriváty.


    Antibiotika v ger l

    QUINOLONES, FOLATE ANTAGONISTS, AND URINARY TRACT ANTISEPTICS

    FLUOROQUINOLONES

    FIRST GENERATION

    Nalidixic acid

    SECOND GENERATION

    Ciprofloxacin

    Norfloxacin

    Ofloxacin

    THIRD GENERATION

    Gatifloxacin

    Levofloxacin

    Moxifloxacin

    Sparfloxacin

    FOURTH GENERATION

    Trovafloxacin

    INHIBITORS OF FOLATE SYNTHESIS

    Mafenide

    Silver sulfadiazine

    Succinylsulfathiazole

    Sulfacetamide

    Sulfadiazine

    Sulfamethoxazole

    Sulfasalazine

    Sulfisoxazole

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    QUINOLONES, FOLATE ANTAGONISTS, AND URINARY TRACT ANTISEPTICS

    INHIBITORS OF FOLATE REDUCTION

    Pyrimethamine

    Trimethoprim

    COMBINATION OF INHIBITORS OF FOLATE SYNTHESIS AND REDUCTION

    Co-trimoxazole

    URINARY TRACT ANTISEPTICS

    Methenamine

    Nitrofurantoin

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    • CHINOLONY

    • NALIDIXOVÁ KYSELINA, NORFLOXACIN, CIPROFLOXACIN, OFLOXACIN, ENOXACIN, ACROSOXACIN, PEFLOXACIN, FLEROXACIN, LOMEFLOXACIN, SPARFLOXACIN, TROVAFLOXACIN, OXOLINOVÁ KYSELINA.

    • 1. generace: NALIDIXOVÁ KYSELINA, NORFLOXACIN

    • 2. generace: OFLOXACIN, CIPROFLOXACIN, PEFLOXACIN

    • 3. generace: SPARFLOXACIN

    • 4. generace: TROVAFLOXACIN, ALATROFLOXACIN

    • Starší látka NALIDIXOVÁ KYS. a fluorochinolon NORFLOXACIN užívány zejména pro léčbu infekcí močových cest (UTIs).

    • Další fluorochinolony, např. CIPROFLOXACIN a další jsou účinné nejen pro léčbu UTIs, ale také pro léčbu systémových bakteriálních infekcí.

    • Jsou baktericidní, ale nejsou účinné na anaeroby (kromě 4. generace).


    Antibiotika v ger l

    A. Mechanismus účinku: Inhibice replikace bakteriální DNA interferencí s působením DNA gyrasy (topoisomerasy II) a topoisomerasy IV při růstu a množení bakterií. DNA gyrasa není často cílem pro antimikrobiální léčbu - zkřížená rezistence s dalšími ATB je řídká. Topoisomeráza IV – potřebná pro dělení. U G- organismů (např. E. coli) je inhibice DNA gyrázy významnější, u G+ (stafylokoky) je to naopak.

    B. Spektrum

    Všechny jsou baktericidní.

    Vykazují „concentration-dependent killing“ (-cidní účinek zejména při cca 30-ti násobku MIC). Účinné proti G- (Enterobacteriacea, Pseudomonády, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionellaceae, chlamydie a Mycobaktérie - mimo Mycobacterium avium intracelulárních komplexů).

    Účinné při léčbě kapavky, ne syfilis.

    Nové látky (levofloxacin, gatifloxacin, sparfloxacin, clinafloxacin moxifloxacin) – také dobrý účinek proti některým G+ (např. Streptococcus pneumoniae). Aktivita proti některým anaerobům - sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin.


    Antibiotika v ger l

    C. Resistence

    Byly nalezeny rezistentní MRSA, pseudomonády, stafy- a enterokoky

    na podkladě chromosomálních mutací.

    Zkřížená rezistence mezi chinolony.

    Mechanismy:

    - Změna cílové struktury: Mutace DNA gyrasy s poklesem afinity k fluorochinolonům. Topoisomeráza IV také prodělává mutace. Rezistence často spojena s mutacemi jak gyrázy, tak topoisomerázy IV.

    - Pokles hromadění v baktérii: - pokles počtu porinů, - aktivní eflux


    Antibiotika v ger l

    • 1. generace - středně účinné proti G-. Pouze malá koncentrace v plasmě – vhodné pro léčbu nekomplikovaných infekcí moč. cest. Nalidixová kys., oxolinová kys., pipemidová kys. – nefluorované; z fluorovaných Norfloxacin

    • 2. generace – rozšířené působení proti G- a určitá aktivita proti G+ a atypickým (např. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae).

      Ciprofloxacin, levofloxacin– aktivita proti systémovým aerobním G- infekcím. Navíc – významný prostup intracelulárně (léčba infekcí, kde organismus tráví část či celý cyklus uvnitř buňky hostitele – např. chlamydie, mykoplasma, legionela).

      3. generace – rozšířená aktivita proti G- zůstává a zvýšená proti atypickým organismům a specifickým G+ baktériím.

      Sparfloxacin a gatifloxacin– zvýšená aktivita proti G+ bakteriím a atypickým organismům.

    • 4. generace – zvýšená aktivita proti G+, zůstává účinek proti G- a dále proti anaerobům. Trovafloxacin – účinný proti mnoha anaerobům a G+.

      Nové fluorochinolony obvykle ne jako léky první linie.


    Antibiotika v ger l

    1. Nalidixová kys. - účinek proti většině G- bakterií, které převážně způsobují UTIs, většina G+ je rezistentní. Plasmatické hladiny nalidixové kys. a norfloxacinu nejsou dostatečné pro léčbu systémových infekcí !!! Koncentrace nalidixové kys. v moči je 10-20 x vyšší než v plasmě !!

    2. Norfloxacin - účinnější než nalidixová kys., úč. proti jak G - (včetně Pseudomonas aeruginosa), tak G+ - užití při léčbě UTIs a prostatitis.

    3. Ciprofloxacin - často užíván

    Účinný proti řadě systémových infekcí (mimo MRSA, enterokoky a pneumokoky). Užitečný při léčbě inf. způsobených Enterobacteriaceae a dalšími G- (např. cestovatelské průjmy způsobené E. coli).

    Lék volby při profylaxi a léčbě antraxu.

    Nejúčinnější z fluorochinolonů při léčbě infekcí P. aeruginosa – často užíván při léčbě těchto infekcí u cystické fibrosy.

    Alternativa k toxičtějším látkám (např. aminoglykosidům).

    Účinkuje synergisticky s beta-Iaktamy; také význam při léčbě resistentní TBC.


    Antibiotika v ger l

    4. Levofloxacin

    isomer ofloxacinu. Užíván zejména při léčbě prostatitidy způsobené E. coli a pohlavně přenosných nemocí (mimo syfilis).

    Alternativní léčba kapavky.

    Výborný účinek při respiračních infekcích způsobených S. pneumonie.

    5. Sparfloxacin - 3. generace, zejména proti atypickým patogenům

    6.Trovafloxacin, Alatrofloxacin - 4. generace - spektrum zahrnuje i anaeroby.


    Antibiotika v ger l

    E. Kinetika

    1. Absorbce: 85 - 95 % p.o (ale pouze 35 - 70 % norfloxacin).

    I.v. lze ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, ofloxacin.

    Pouze i.v. –trovafloxacin.

    Antacida (s Al či Mg), přípravky se Zn a Fe – zhoršení vstřebávání.

    Ca a další dvojmocné kationty také.

    2. Osud v organismu:

    Vazba na plasmat. proteiny 10 – 40 %. Dobrá distribuce do tkání a tekutin.

    Vysoké hladiny v kostech, moči, ledvinách a prostatě (ne v prostatické tekutině), vyšší koncentrace v plicích než v séru. Prostup do CSF nízký (mimo ofloxacinu).

    Hromadí se v makrofázích a polymorfonukleárních leukocytech – účinné proti intracelulárním organismům (např. Legionella pneumophila).

    Vylučovány ledvinami.Ledvinné selhání prodlužuje jejich poločas !! Norfloxacin a ciprofloxacin částečně vylučovány do žluči.


    Antibiotika v ger l

    F. NÚL

    Poměrně dobře tolerovány.

    1. GIT: nejčastější - nausea, zvracení, průjmy (3 – 6 % pacientů).

    2. CNS: bolesti hlavy, závratě. Pozor u nemocných s onemocněním CNS (epilepsie). Ciprofloxacin interferuje s metabolismem teofylinu – možnost křečí.

    3. Fototoxicita: vysadit při prvních známkách fototoxicity.

    4. Hepatotoxicita:

    Trovafloxacin – těžké poškození jater – užíván pouze při život ohrožujících stavech, ne déle než 2 týdny.

    5. Pojivová tkáň:

    Ne v těhotenství, u kojících matek, do 18 let – eroze chrupavek kloubů (artropatie) byla popsána u zvířat.

    Dospělí – vzácně ruptura šlach.

    6. Sparfloxacin a moxifloxacin prodlužují QT interval


    Antibiotika v ger l

    G. KI:

    Sparfloxacin a moxifloxacin (prodloužení QT) – neužívat při dispozici k arytmiím či při léčbě antiarytmiky.

    H. Interakce:

    Ciprofloxacin a ofloxacin – zvýšení hladiny theofylinu inhibicí jeho metabolismu.

    3. a 4. generace – mohou zvyšovat sérové hladiny warfarinu, kofeinu a cyklosporinu.

    Cimetidin interferuje s eliminací fluorochinolonů.


    Antibiotika v ger l

    ANTAGONISTÉ KYS. LISTOVÉ

    Sulfonamidy jsou strukturně příbuzné p-aminobenzoové

    kyselině (PABA).

    Užití omezeno kvůli časté resistenci; po zavedení trimetoprimu

    v kombinaci se sulfamethoxazolem v polovině 70. let - opět renesance

    jejich užití.


    Antibiotika v ger l

    I. SULFONAMIDY

    A. Mechanismus účinku

    Bakterie si musí syntetizovat kys. listovou z PABA a pteridinu.

    Lidé naopak musí kys. listovou získávat z potravy.

    Protože struktura sulfonamidů je blízká PABA, SA soutěží s PABA o enzym dihydropteroate syntetázu, tak brání syntéze kys. listové.

    Tím vzniká její nedostatek; folát je esenciální kofaktor syntézy purinů, pyrimidinů a aminokyselin.

    B. Antibakteriální spektrum

    SA (včetně kombinace sulfamethoxazolu s trimethoprimem jsou bakteriostatické. Účinné mj. proti některým enterobacteriaceae, chlamydii a nocardiia.

    pozn.: SULFADIAZIN v kombinaci s pyrimethaminem (inhibitor folát

    reduktázy) je důležitou formou léčby toxoplasmosy.


    Antibiotika v ger l

    Inhibition of tetrahydrofolate synthesis by sulfonamides and trimethoprim

    Microorganisms

    Humans and microorganisms

    2 NADPH

    + 2 H+

    Amino acid

    synthesis

    2 NADPH

    Dihydro-

    pteroate

    synthetase

    Dihydro-

    folate

    reductase

    H2N

    COOH

    Tetrahydrofolic

    acid

    Folic acid

    Purine

    synthesis

    Pteridine precursor + p-Aminobenzoic acid

    (PABA)

    Glutamate

    Thymidine

    synthesis

    O

    Sulfonamides

    S

    NHR

    Trimethoprim

    H2N

    O

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    C. Resistence

    Plasmidový přenos či mutace. Hlavní možnosti:

    - Změna enzymu: Bakteriální dihydropteroát synthetáza může prodělat alterace – ty vedou k poklesu její afinity k SA. SA potom jsou méně účinné kompetitory PABA.

    - Zvýšení inaktivace SA bakteriemi.

    - Zvýšení syntézy PABA mutací bakterií.

    D. Farmakologie

    Většinou dobrá absorpce z GIT po p.o. aplikaci. I.v. pouze tam, kde nelze orální aplikace.

    SULFASALAZIN - reservován pro léčbu Crohnovy nemoci či ulcerativní kolitidy (není absorbován).


    Antibiotika v ger l

    Distribuovány široce v organismu, dobrý přestup přes HEB do CSF i bez zánětu meningů. Přestupují placentou.

    Zčásti vázány na plasmatické albuminy (různé u jednotlivých SA).

    Metabolismus:

    Zejména acetylace v játrech.Metabolity nemají antibakteriální aktivitu, ale mají schopnost v kyselém pH v moči precipitovat (vznik krystalurie) – nefrotoxicita.

    Eliminace glomerulární filtrací »»» porucha funkce ledvin vede ke hromadění SA i jejich metabolitů.


    Antibiotika v ger l

    Skupiny sulfonamidů:

    1) Dobře absorbovány z GIT, krátce působící: Sulfadiazin,

    Sulfafurazol = sulfisoxazol, Sulfamethoxazol

    2) Dobře absorbovány z GIT, dlouze působící: Sulfamethopyrazin

    3) Alimentární (špatně absorbovány z GIT): Sulfasalazin

    4) Místní užití: Sulfathiazol


    Antibiotika v ger l

    E. Nežádoucí účinky:

    - Nefrotoxicita: krystalurie v kyselém pH - dostatečně pít, alkalické nápoje.

    Pozn: Neužívat kyselá léčiva (salicyláty, vit. C) či potraviny (pomeranče atd.), které mohou okyselovat moč !!!

    - Hypersensitivita: vyrážka, horečka, angioedem, anafylaktické reakce, (zejména u starších - Stevens-Johnsonův syndrom) časté – vysadit léčbu nutné

    - Hematopoetické poruchy: Hemolytická anemie u nemocných s deficitem glukoso 6-fosfát dehydrogenasy. Granulocytopenie a

    thrombocytopenie případně též.


    Antibiotika v ger l

    - Kernikterus: U novorozenců protože bilirubin je vytěsněn z plasmat. albuminů a penetruje do CNS.

    - Potenciace účinků léčiv: na podkladě vytěsnění z vazby na bílkoviny (hypoglykemického účinku tolbutamidu či antikoagulačního účinku warfarinu.

    - Nausea, zvracení, bolesti hlavy, deprese.

    - Hepatitis.

    8. Kontraindikace:

    mj. sulfonamidy tvoří komplexy s formaldehydem »»» nesmí být dávány nemocným, kteří dostávají methenamin.

    Látky obsahující PABA (např. lokál. anestetika - deriváty PABA)

    antagonizují účinky SA (uvolnění PABA při jejich biotransformaci).


    Antibiotika v ger l

    • TRIMETOPRIM

    • účinný inhibitor bakteriální dihydrofolát reduktázy, antibakteriální

    • spektrum podobné SA. Většinou kombinován se sulfamethoxazolem.

    • A. Mechanismus účinku

    • Aktivní forma folátu je tetrahydro-derivát, ten tvořen během redukce

    • pomocí hydrofolát reduktázy. Redukce je inhibována trimetoprimem –

    • působí nepřítomnost folátových koenzymů pro syntézu purinů,

    • pyrimidinů, a AK.

    • Inhibiční účinek trimetoprimu je mnohem výraznější na bakteriální

    • reduktázy než na savčí – relativně selektivní.

    • Pozn,: Další inhibitory folát reduktázy: pyrimetamin (užíván se SA u parasitárních onemocnění), metotrexát (užití jako antitumorosní l.)


    Antibiotika v ger l

    B. Spektrum

    Jako sulfamethoxazol, ale trimetoprim je cca 20-50 x účinnější než SA. Může být užíván samotný u akutních infekcí moč. traktu.

    C. Resistence

    U gram-negativ. bakterií (na podkladě přítomnosti změněné

    dihydrofolátreduktázy se sníženou afinitou k látce).

    D. Farmakologie

    Podobná jako SA, ale vyšší koncentrace dosahovány v prostatické

    tekutině.

    E. NÚ

    - deficit folátu (vede např. k megaloblastické anemii, leukopenii,

    granulocytopenii) – lze léčit současným podáváním kys. folinové,

    která se nedostává do bakterií.

    - nausea, zvracení, vyrážky


    Antibiotika v ger l

    • III. CO-TRIMOXAZOL

    • Kombinace trimetoprimu se sulfamethoxazolem.

    • Vykazuje vyšší antimikrobiální aktivitu než odpovídající dávky jednotlivých

    • látek samotných.

    • Mechanismus účinku

    • Synergistické působení plyne z inhibice dvou následných stupňů

    • syntézy tetrahydrolistové kyseliny.

    • Sulfamethoxazol inhibuje inkorporaci PABA do listové kys., trimetoprim

    • brání redukci dihydrofolátu na tetrahydrofolát.

    • Cotrimoxazol má výraznější antimikrob. aktivitu než látky samotné (dle

    • některých údajů je optimální poměr látek je 20 dílů sulfamethoxazolu

    • na 1 díl trimetoprimu).

    • Dávky obou léčiv jsou cca 1/10 těch, které by byly třeba při užití látek

    • samotných.

    • Snížení incidence NÚ a vývoje resistence.

    • Avšak hypersensitivní reakce působené sulfonamidy zůstávají (nejsou

    • závislé na dávce) !!!


    Antibiotika v ger l

    • B. Antibakteriální spektrum - širší než SA.

    • C. Resistence – méně častá.

    • D. Farmakologie

    • Většinou p.o. (výjimka: i.v. podání u nemocných s těžkou pnemonií způsobenou Pneumocystis carini, či při nemožnosti p.o. aplikace). Trimetoprim se koncentruje v relat. kyselém prostředí tekutin v prostatě a ve vaginální – užití též při infekcích v těchto oblastech.

    • E. NÚ

    • - Dermatologické: časté, mohou být těžké ve stáří.

    • - GIT: Nausea, zvracení, glossitis, stomatitis.

    • - Hematologické: Megaloblastická anemie, leukopenie, trombocytopenie; léčba pomocí podání kys. folinové.

    • - Pacienti s pneumocystovou pneumonií mají často lékově-navozené

    • horečky, vyrážku, průjem a pancytopenii.

    • Při močových infekcích synergistické působení látek není

    • výrazné »»» může být výhodnější užití samotného trimetoprimu


    Antibiotika v ger l

    • ANTISEPTIKA MOČOVÝCH CEST

    • UTIs jsou časté u starších a mladých žen, cca 2/3 způsobeny E. coli (další: Klebsiella pneumoniae a Proteus mirabilis).

    • Léčba UTIs:

    • - sulfisoxazol, trimethoprim-sulfamethoxazol, amoxicilin či tetracyklin

    • skupina látek zahrnujících methenamin, nalidixovou kys., nitrofurantoin, které jsou rezervovány pro tyto stavy.

    • Tyto látky nedocilují antibakteriální hladiny v plasmě !!!!!, ale jsou koncentrovány v moči a zde působí !!!


    Antibiotika v ger l

    A. METENAMIN

    1. Mechanismus účinku:Aby účinkoval, musí se metenamin rozložit v kyselém pH 5,5 či méně v moči »»» vznik formaldehydu, ten je toxický pro většinu bakterií. Reakce je pomalá, vyžaduje 3 h pro dosažení 90% dekomposice. Bakteriální rezistence na formaldehyd se nevyvíjí.

    Pozn.: Metenamin často spolu v preparátu se slabou kyselinou (např. mandelová kys., která snižuje pH moče).

    2. Spektrum: Primárně pro chronickou terapii. Ureu - rozkládající bakterie které alkalizují moč (např. Proteus) obvykle rezistentní na metenamin.


    Antibiotika v ger l

    • 3. Farmakologie

    • podáván p.o.; navíc jsou produkovány amonné ionty.

    • Játra rychle metabolizují amonné ionty a tvoří močovinu - metenamin je

    • KI u nemocných s jaterní insuficiencí (zvýšení hladiny cirkulujících

    • amonných iontů vede k CNS toxicitě) !!!

    • Distribuce a vylučování:distribuován v tělních tekutinách, ale nedochází

    • k dekompozici ve fyziol pH 7.4 »»» systémová toxicita není.

    • Eliminován močí.

    • 4. NÚ:

    • - GIT problémy

    • - ve vyšších dávkách: albuminuria, hematuria a vyrážka.

    • Methenamin mandelát je KI pro léčbu nemocných s renální insuficiencí,

    • protože mandelová kys. může precipitovat !!!

    • - Sulfonamidy reagují s formaldehydem a nesmí být užívány současně s

    • metenaminem !!


    Antibiotika v ger l

    B. NITROFURANTOIN

    Méně často užíván pro úzké spektrum a NÚ.

    1. Mechanismus účinku: Citlivé bakterie redukují látku na účinnou

    látku, která inhibuje různé enzymy a poškozuje DNA. Účinek větší v

    kyselém pH moče.

    2. Spektrum: bakteriostatický, užití proti E. coli, ale další časté patogeny

    (G- bakterie mohou být rezistentní). Gram + koky jsou citlivé.

    3. Rezistence: konstitutivní, spojená s neschopností redukovat

    nitrogenovou skupinu v přítomnosti kyslíku. Nevyvíjí se během léčby.

    4. Farmakologie: Kompletní absorpce z GIT, rychle vylučován

    glomerulární filtrací. Zbarvení moče do hněda !


    Antibiotika v ger l

    5. NÚ

    - GIT poruchy časté - nausea, zvracení, průjem.

    Požití mléka mírní tyto symptomy a doporučováno !!

    - Akutní pneumonitis - těžká komplikace. Další plicní NÚ jako

    intersticiální plicní fibrosa při chronické léčbě.

    - Neurologické problémy, např. bolest hlavy, nystagmus,

    polyneuropatie s demyelinazací) možné.

    - Hemolytická anemie »»» KI u nemocných s glukoso-6-fosfát

    dehydrogenázovou deficiencí, novorozenců a těhotných.

    - Hypersensitivní reakce.


    Antibiotika v ger l

    C. NALIDIXOVÁ KYSELINA, OXOLINOVÁ KYSELINA – nefluorované chinolony

    A. Mechanismus účinku – inhibice syntézy DNA (viz chinolony)

    B. Spektrum – proti G- bakteriím (nejčastější příčina UTIs; většina

    G+ resistentní).

    C. Rezistence – alterace DNA gyrázy, pokles vstupu do buňky.

    D. Farmakologie

    - Absorpce: Dobře p.o.; antacida snižují!

    - Distribuce:

    Plasmatické hladiny nejsou dostatečné pro léčbu systémových infekcí !!

    Koncentrace v moči 10-20 x vyšší než v plasmě !!

    - Metabolismus: na hydroxylované, aktivní produkty

    - Exkrece: do moči.

    Ledvinné selhávání – prodloužení poločasu !!

    Kys. nalidixová – prostup do mléka – nebezpečí pro kojence !


    Antibiotika v ger l

    E. NÚL:

    - nausea, zvracení, bolesti břicha

    - kopřivka, fotosensitivita, horečka

    - poškození jater (při delším užívání – cca 2 týdny a déle)

    - CNS problémy (bolesti hlavy, poruchy zraku) zřídka

    G. KI:

    - gravidita

    - děti (do 8 let) – poškození chrupavek u zvířat popsáno


    Antibiotika v ger l

    LÉČBA TUBERKULOSY

    Mycobacterium tuberculosis – závažné infekce plicní, urogenitálního traktu, kostí, meningů. Terapeutický problém.

    Pomalý růst organismů – léčba může být velmi dlouhodobá (6 měsíců – 2 roky).

    Resistence vzniká.

    Cca 1/3 světové populace infikována M. tuberculosis, cca 30 milionů má aktivní formu onemocnění. Cca 8 milionů nových případů a 2 miliony úmrtí ročně.


    Antibiotika v ger l

    Strategie ke snížení rezistence

    Kmeny M. tuberculosis se stávají rezistentní zejména při monoterapii (rychle např. na streptomycin). Proto kombinace léčiv.

    Tzv. 1. linie (účinnost, přiměřená toxicita) - Isoniazid, rifampicin, etambutol, streptomycin, pyrazinamid.

    Častá však špatná „compliance“ a další faktory – počet „multidrug“ rezistentních organismů roste (popsáno i na 7 anti-Tbc léčiv).

    Takže protokoly (mohou se lišit v délce a užívanými látkami) vždy zahrnují aspoň 2 léky (pokud možno oba –cidní) k zabránění vzniku rezistence a režim pokračuje i po vymizení klinických příznaků s cílem vymýtit případně persistující organismy.

    Např. krátkodobá léčba zahrnuje INH, rifampicin a pyrazinamid po 2 měsíce a další 4 měsíce INH a rifampicin. Případně přidat etambutol či streptomycin. Častá špatná compliance - často nutný přímý dohled na užívání léků.


    Antibiotika v ger l

    ISONIAZID - INH

    Hydrazid isonikotinové kyseliny - syntetický analog pyridoxinu. Nejúčinnější, ale nikdy ne samostatně při léčbě aktivní TBC.

    1. Mechanismus úč.: INH je proléčivo – aktivován katalázou-peroxidázou (KatG) mykobakterií. Nejméně 2 rozdílné cílové enzymy pro INH s výjimečným systémem tvorby mykolové kyseliny. [Jde o ojedinělou strukturu s velmi dlouhým řetězcem a p-hydroxylovanými mastnými kyselinami ve stěně mykobakterií.]

    Cílové enzymy jsou: - enoyl acyl kariérový protein reduktáza (InhA) a - p-ketoacyl-ACP syntáza (KasA). Aktivovaná látka se na ně kovalentně váže a inhibuje tyto enzymy (ty jsou nezbytné pro syntézu mykolové kys.).


    Antibiotika v ger l

    2. Spektrum: INH je – statický na mikroby v klidové fázi a –cidní při jejich dělení. Účinný proti intracelulárním bakteriím. Je specifický pro léčbu M. tuberculosis. M. kansasii (působí 3 % onemocnění) citlivé až na vyšší dávky. Rychle vzniká rezistence, je-li INH podáván sám.

    3. Resistence: Chromosomální mutace vedou k některému z mechanismů: - mutace či delece KatG (mutanti nenavozují aktivaci proléčiva), - mutace acyl kariérových proteinů, - overexprese InhA. Není zkřížená rezistence mezi INH a dalšími antiTBC látkami.


    Antibiotika v ger l

    4. Kinetika:Dobře po p.o. aplikaci. Absorbce zhoršena při užití potravy (zejména cukrů) či antacid s Al. Prostupuje do všech tělesných tekutin, buněk a kazeosních tkání. Hladina v CSF cca jako v séru.

    Dobře penetruje do buněk nemocného a je účinný proti nitrobuněčně rostoucím organismům. Infikované tkáně zadržují látku déle.

    N-acetylován a hydrolyzován na neaktivní produkty.

    Pozor: Acetylace je geneticky podmíněna; rychlí acetylátoři jsou autosomálně dominantní.

    Jaterní onemocnění – pokles metabolismu – snížit dávky.

    Exkrece glomerulární filtrací. Pomalí acetylátoři vylučují více vlastní látky.

    Pokles renálních funkcí – kumulace látky, zejména u pomalých acetylátorů.


    Antibiotika v ger l

    5. NÚL: poměrně nízká incidence; jsou ve vztahu k dávce a délce podávání(kromě hypersensitivity )

    - Periferní neuritida (parestézie) – nejčastější – na podkladě relativního nedostatku pyridoxinu. Většinu NÚ lze korigovat podáváním pyridoxinu (vit. B6). [INH prostupuje do mléka – dostatečné hladiny pro navození nedostatku pyridoxinu u kojence pokud není vitamin podáván matce.]

    - Hepatitida a idiosynkratická hepatotoxicita: Potenciálně fatální – nejtěžší NÚ INH. Patrně způsobena toxickým metabolitem monoacetylhydrazinem. Incidence vyšší u starších nemocných, při současném užívání rifampicinu a při denní konzumaci alkoholu.

    - Další NÚ: Mentální abnormality, konvulze pacientů citlivých k těmto stavům, neuritida optiku. Hypersensitivita – vyrážka, horečky.

    6. Interakce: INH inhibuje metabolismus fenytoinu a může zvyšovat jeho NÚ, (např. nystagmus, ataxie). Zejména rizikové u pomalých acetylátorů .


    Antibiotika v ger l

    RIFAMPICIN (rifampin)

    Širokospektré baktericidní ATB, účinné proti bakteriím (i stafylokokům), chlamydiím, legionelám a mykobakteriím.

    Kvůli vzniku rezistence není u TBC podáván sám, ale v kombinaci. Užíván zejména v léčbě TBC.

    1. Mechanismus účinku: Interakce s beta-podjednotkou bakteriální (ne lidské) DNA-dependentní RNA polymerázy. To inhibuje RNA syntézu.

    2. Spektrum: Baktericidní pro intracelulární i extracelulární

    mykobakterie včetně M. tuberculosis, atypické mycobacterie

    a M. leprae (nejúčinnější látka, kvůli oddálení rezistence ale v kombinaci s dalšími).

    Užíván profylakticky u členů domácnosti exponovaných meningitidu působícími meningokoky či H. influenzae.

    3. Rezistence: Na podkladě změny afinity DNA-dependentní RNA

    polymerázy na látku či pokles vstupu.


    Antibiotika v ger l

    4. Farmakologie

    Absorpce adekvátní p.o. Distribuce ve všech tělesných tekutinách a orgánech. Adekvátní hladiny v CSF i bez zánětu. Prodělává enterohepální cirkulaci.

    Metabolismus: Oxidativní deacetylace jaterními oxidázami, vznik metabolitu bez ATB aktivity. Vede k autoindukci enzymů v játrech (to vede ke zkrácení jeho biolog. poločasu).

    Exkrece: Žlučí do stolice a moči jako jak metabolity, tak vlastní látka. Moč, stolice a další sekrety mají oranžovo-červenou barvu - upozornit pacienta.

    5. NÚ: Ne výraznější problém. Nejčastěji:

    - Nausea a zvracení, vyrážka, horečka.

    - Žloutenka (zřídka): opatrně u nemocných s poruchou funkce jater.

    6. Interakce:Indukce CYP-450 enzymů - zkracování biol. poločasu dalších látek současně podáváných a potřebě zvýšení jejich dávkování.

    RIFAXIMIN (derivát, p.o. se nevstřebává, při léčbě jaterní encefalopatie a divertikulitidy).

    RIFABUTIN- analog rifampicinu, určitá aktivita proti M. avium –intracelulární komplex; méně aktivní proti TBC.


    Antibiotika v ger l

    PYRAZINAMID

    PZA – syntetický, p.o. účinný, baktericidní (na dělící se organismy); užíván v kombinaci s INH a rifampicinem. Mechanismus účinku není znám.

    PZA musí být enzymaticky hydrolyzován na aktivní metabolit.

    PZA je účinný v kyselém prostředí Iysosomů a makrofágů.

    Distribuce v těle široká, prostup do CSF. Poločas cca 10 hodin.

    Prodělává extensivní metabolismus. Vylučován močí glomerulární filtrací.

    NÚL: cca 5 % nemocných - hepatotoxicita. Dnavé potíže (retence urátů), myalgie, artralgie, porfyrie, alergie, GIT potíže.

    STREPTOMYCIN – aminoglykosidové ATB

    Možnost rychlé rezistence (nutno v kombinaci); proti extracelulárním

    organismům; organismy rezistentní na STM – možnost užití amikacinu.


    Antibiotika v ger l

    ETHAMBUTOL

    Bakteriostatický a specifický na většinu kmenů M. tuberculosis a M. kansasii. Inhibuje arabinosyl transferázu – enzym důležitý pro syntézu arabinogalaktanu stěny mykobakterie.

    Rezistence není závažná, pokud je kombinován s dalšími látkami.

    Kombinován s pyrazinamidem, INH, STM a rifampicinem.

    Absorbován po p.o. aplikaci, dobře distribuován, do CNS proniká terapeuticky dostatečně při TBC meningitidě. Vylučován (i metabolity) glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.

    NÚL: nejzávažnější je retrobulbární neuritida s poruchami vizu a ztrátou schopnosti rozlišovat mezi červenou a zelenou barvou; může být ireverzibilní; třeba opakovaně kontrolovat oftalmologicky !!

    Snížení vylučování urátů – možnost exacerbace dny.

    Vysazení léčby – možnost úpravy toxických NÚ.


    Antibiotika v ger l

    Látky 2. linie

    Řada látek – buď nejsou více účinné než 1. řada či jsou toxičtější či účinné proti atypickým kmenům.

    1. PARA-AMINOSALICYLOVÁ KYS. (PAS) – špatně tolerována, užívána minimálně. Staticky – kompetitivní inhibitor s PABA v syntéze folátu.

    2. KAPREOMYCIN – polypeptidové ATB, inhibuje syntézu proteinů. P.o. se nevstřebává – podání parenterální. Rezervován pro léčbu „multidrug“ –rezistentní TBC. Třeba pozorně monitorovat – nefro- a ototoxicita.

    3. CYKLOSERIN – účinný p.o., -statický (antagonizování syntézy buněčné stěny zahrnující D-alanin). Distribuce do tělesných tekutin včetně CSF. Metabolizován, jak vlastní látka, tak metabolit vylučován močí (hrozí kumulace při poškození ledvin).

    NÚL:výrazná neurotoxicita, zvýšení epileptické křečové aktivity, periferní neuropatie (odpovídají na pyridoxin). Riziko selhání srdce.


    Antibiotika v ger l

    4. ETHIONAMID - analog INH, patrně odlišný mechanismus účinku. Lze p.o., široká distribuce (včetně CSF). Extensivní metabolismus, hlavně vylučován močí. Téměř neužíván – limitace vzhledem k NÚL (dráždění žaludku, hepatotoxicita, periferní neuropatie, neuritida n. opticus). Pyridoxin může snížit závažnost neurologických NÚL.

    5. FLUOROCHINOLONY(ciprofloxacin a levofloxacin) – důležité místo v léčbě „multidrug“ – rezistentní TBC. Také některé atypické kmeny mykobakterií jsou citlivé.

    6. MAKROLIDY(azitromycin, klaritromycin) – součást režimu, který zahrnuje i etambutol a rifabutin a užívá se pro léčbu infekcí M. avium-intracelulárním komplexem. Azithromycin – preferován u HIV nemocných (méně pravděpodobně interferuje s metabolismem antiretrovirových látek).


    Antibiotika v ger l

    ANTIMYKOTIKA

    Povrchové kožní mykosy; subkutánní infekce; systémové mykosy (často ohrožující na životě).

    Houby jsou eukaryotické, mají pevnou buněčnou stěnu (skládá se zejména z chitinu - polyméru N-acetylglukosaminu – než z peptidoglykanu, což je typické pro bakteriální stěnu).

    Buněčná membrána obsahuje ergosterol (spíše než cholesterol, který je u savčích membrán).

    Tyto vlastnosti důležité z hlediska zaměření látek užívaných proti mykosám. Mykózy jsou obvykle rezistentní na ATB užívaná proti bakteriím a naopak bakterie proti antimykotikům.

    Zvýšený výskyt mykóz (např. Candida je 4. nejčastější příčinou septikemie) – mj. v souvislosti se zvýšeným počtem nemocných imunitně suprimovaných (transplantace, chemoterapie, HIV).


    Antibiotika v ger l

    ANTIFUNGAL DRUGS

    DRUGS FOR SUBCUTANEOUS AND SYSTEMIC MYCOSES

    Amphotericin B

    Caspofungin

    Fluconazole

    Flucytosine

    Itraconazole

    Ketoconazole

    Voriconazole

    DRUGS FOR CUTANEOUS MYCOSES

    Butoconazole

    Clotrimazole

    Econazole

    Griseofulvin

    Miconazole

    Nystatin

    Terbinafine

    Terconazole

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    LÉČBA SUBKUTÁNNÍCH A SYSTÉMOVÝCH MYKÓZ

    AMFOTERICIN B

    Polyenové makrolidové ATB produkované Streptomyces nodosus.

    Lék volby (i přes toxicitu) pro život ohrožující systémové mykózy. [Nové přípravky mají nižší nefrotoxicitu.] Někdy v kombinaci s flucytosinem, takže lze užít nižší hladiny amfotericinu.

    1. Mechanismus účinku:

    Interaguje s ergosterolem v membráně – tvorba pórů – elektrolyty (zejména K) a malé molekuly unikají ven – úhyn buňky. Vzhledem k vazbě zejména na ergosterol /oproti cholesterolu/ - relativně specifické na mykosy.

    2. Spektrum: buď fungicidní či fungistatický (dle organismu a koncentrace látky). Proti řadě plísní - Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, a mnoha kmenům aspergillus. [Také užíván při léčbě protozoální infekce leishmaniasy.]

    3. Rezistence: Není častá – spojena s poklesem obsahu ergosterolu v membráně.


    Antibiotika v ger l

    Model of a pore formed by amphotericin B in the lipid bilayer membrane

    Amphotericin B interacts hydrophobically with ergosterol in the fungal cell membrane, forming a pore.

    1

    K+

    Amphotericin B

    pore

    FUNGAL CELL

    K+ and other

    small molecules

    Potassium and other small molecules are lost through the pore, causing cell death.

    2

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    4. Kinetika: Pomalou i.v. infusí (jde o koloidní dispersi). Nebezpečnější je intrathékální podání (meningitidy). Také liposomové formy – nižší nefrotoxicita, ale drahé. Extensivně vázán na plasmatické proteiny, distribuován v těle, vysoce vázán ve tkáních.

    Zánět zlepšuje prostup do řady tekutin, ale málo látky prochází do CSF, očního moku a amniotické tekutiny. Prostupuje ale placentou.

    Nízké hladiny látky a metabolitů v moči se objeví až za dlouhou dobu, částečně eliminace i žlučí.


    Antibiotika v ger l

    • 5. NÚL: Nízký TI (terap. index). Celková denní dávka ne více než 1,5 mg/kg.

    • – horečka, zimnice: obvykle poleví po opakovaném podání; lze pomoci podáním glukokortikoidů či antipyretik. - nefrotoxicita: pokles glomerulární filtrace a tubulárních funkcí; ztráty K a Mg. Může být potencována deplecí Na. Obvykle návrat k normě po vysazení, ale přetrvání poškození je pravděpodobné po vysokých dávkách.Zhoršení při podání dalších nefrotoxických látek - aminoglykosidy, cyklosporin aj. – třeba adekvátně hydratovat.

    • - hypotense: šokový pokles TK s hypokalemií; třeba dodání K. Pozor u digitalizovaných pacientů.

    • - anemie: normochromní, normocytární způsobená reversibilní supresí tvorby erytrocytů. Zhoršení u HIV pacientů léčených zidovudinem.

    • - neurologické: Intrathékálně – řada těžkých potíží.

    • - tromboflebitida: přidání heparinu do infuse může zlepšit.


    Antibiotika v ger l

    FLUCYTOSIN

    Syntetický pyrimidinový antimetabolit, často v kombinaci s amfotericinem B – léčba systémových mykos a meningitid způsobených Cryptococcus neoformans a Candida albicans.

    1. Mechanismus účinku: 5-FC vstupuje do buněk přes cytosin-specifickou permeázu (enzym, který není u lidí). Je potom v několika stupních konvertován na 5-fluorodeoxyuridin 5'- monofosfát (5-FdUMP). Tento falešný nukleotid inhibuje thymidylát syntázu, takže organismus nemá thymidylovou kyselinu – nezbytná část DNA. Tento nepřirozený mononukleotid je dále metabolizován na trinukleotid (5-fluorodeoxyuridin 5'-trifosfát) a inkorporován do RNA hub a poškozuje syntézu nukleové kyseliny a proteinu. [Amfot. B zvyšuje prostupnost stěny – tj. více 5-FC prostupuje do buňky – synergistické působení.]


    Antibiotika v ger l

    2. Spektrum: Fungistatický.

    3. Rezistence: Pokles hladiny enzymů potřebných pro konverzi 5-FC na 5-fluorouracil (5-FU) a zvýšená syntéza cytosinu se mohou vyvinout při léčbě (proto není užíván samotný, ale v kombinace s další antifungální látkou).

    4. Kinetika: dobře absorbován p.o. Distribuce v tělesných tekutinách a dobrý prostup do CSF. 5- FU lze najít u nemocných (asi výsledek metabolismu 5-FC střevními baktériemi). Exkrece vlastní látky i metabolitů glomerulární filtrací (upravit dávky při poškození ledvin je třeba).

    5. NÚL:

    - reverzibilní neutropenie, trombocytopenie, útlum kostní dřeně. Pozor u nemocných po iradiaci či chemoterapii s látkami tlumícími kostní dřeň.

    - reversibilní hepatopatie

    - GIT problémy (nausea, zvracení, průjmy jsou časté); těžká enterokolitida

    Některé z těchto NÚ lze přičíst na vrub 5-FU tvořenému ve střevě mikroorganismy


    Antibiotika v ger l

    KETOKONAZOL

    Spolu s MIKONAZOLEM (už neužíván systémově) nejstarší azol. Ketokonazol je první p.o. účinný azol pro léčbu systémových mykos.

    1. Mechanismus účinku: Azoly jsou především fungistatické. Inhibují C-14 a-demethylasu (CYP450 enzym), tak blokují demethylaci lanosterolu na ergosterol. Tato inhibice porušuje strukturu a funkci membrány – inhibice růstu buňky.

    Avšak: inhibuje také syntézu lidských gonadálních a adrenální steroidů – pokles tvorby testosteronu a kortisolu. Dále inhibuje CYP450 - dependentní jaterní metabolismus enzymy tohoto systému.

    2. Spektrum: Proti řadě hub (histoplasma, blastomyces, candida) ale ne aspergillus. Nyní nahražen hlavně itrakonazolem, t.č. lék 2. řady pro léčbu mukokutánní kandidosy.

    3. Rezistence:Významný klinický problém – zejména u prolongované léčby u nemocných s HIV. Mechanismus – mutace genu C-14 a-demethylasy se sníženou vazbou azolu. Navíc i efluxní mechanismy.


    Antibiotika v ger l

    Mode of action of ketoconazole

    Lanosterol

    Ketoconazole

    P450

    CH3

    Ergosterol

    Ergosterol

    Ergosterol

    Inhibition of ergosterol synthesis disrupts membrane function and increases permeability

    (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)


    Antibiotika v ger l

    4. Kinetika:

    Podáván pouze p.o. – vyžaduje kyselé pH v žaludku pro rozpuštění – vstřebáván žaludeční sliznicí. Látky snižující kyselou sekreci v žaludku (antacida, antihistaminika H2 a inhibitory protonové pumpy) zhoršují absorpci. Acidifikující látky před podáním ketokonazolu (např. kola) ji zlepšují při hypo či achlorhydrii.

    Silně vázán na plasmatické proteiny (98 %) ! Neprostupuje do CSF.

    Prostup do tkání sice limitován, ale je účinný při léčbě histoplasmosy v plicích, kostech, kůži a měkkých tkáních. Významná kumulace v kůži.

    Extensivní metabolismus v játrech (kumulace při jaterní dysfunkci -monitorovat plasmatické koncentrace).

    Ekrece primárně žlučí.

    Hladiny v moči příliš nízké, takže nelze pro léčbu mykos močového traktu.


    Antibiotika v ger l

    • 5. NÚL:

    • - Alergie

    • - GIT problémy nejčastěji (v závislosti na dávce) - nausea, anorexie, zvracení

    • Endokrinní účinky (gynekomastie, pokles libida, impotence, poruchy menses) – na podkladě bloku syntézy androgenů a steroidů

    • Přechodný vzestup transamináz (2 – 10 % pacientů)

    • Vzácně hepatitida (třeba ihned ukončit léčbu)

    • 6. Interakce a KI:

    • - Inhibice CYP450 – potencování účinku a toxicity řady látek (např. cyclosporin, fenytoin, tolbutamid, warfarin).

    • - Rifampicin (induktor CYP450) – zkracuje účinek azolů.

    • - Látky snižující kyselou sekreci v žaludku – pokles absorpce.

    • - Neužívat spolu s amfotericinem B (snížení obsahu ergosterolu v membráně plísní snižuje fungicidní účinky amfotericinu B).

    • - Teratogenita u zvířat – nepodávat v graviditě!


    Antibiotika v ger l

    FLUKONAZOL

    Azol – důležitý – nemá endokrinní NÚ, výborný prostup do CSF (jak bez zánětu, tak při zánětu) meningů. Někdy profylakticky proti možnosti mykosy při transplantaci kostní dřeně.

    Inhibice syntézy membránového ergosterolu (jako ketokonazol).

    Výhodný při onemocnění Cryptococcus neoformans, kandidémii, kokcidiomykóze. Účinný proti mukokutánním kandidosám (ale u některých HIV pacientů rezistence).

    Aplikace p.o. či i.v. Výborná resorpce, nezávisí na kyselosti v žaludku. Minimální vazba na plasmatické bílkoviny. Málo metabolizován.Vylučován ledvinami (upravit dávkování při poruše funkce ledvin).

    NÚL: menší než u ketokonazolu. Nemá endokrinní účinky (neinhibuje syntézu androgenů).

    - Nejčastěji nausea, zvracení, vyrážka. Hepatitida je vzácná.

    - Inhibice CYP450 metabolizující další léky (viz ketokonazol) – časté interakce.

    - Nepodávat v graviditě (potenciální teratogen)


    Antibiotika v ger l

    ITRAKONAZOL

    Nový azol – široké spektrum. Je to syntetický (jako flukonazol) triazol; nemá endokrinní NÚ. Mechanismus účinku – viz ostatní azoly.

    Nyní lék volby při léčbě blastomykosy, aspergillosy, sporotrichosy, paracoccidioidomykosy, histoplasmosy. Je (oproti ketokonazolu) účinný u histoplasmosy při AIDS.

    Dobře vstřebáván perorálně (ale potřeba kyselé pH pro rozpuštění). Silně vázán na plasmatické bílkoviny; dobře prostupuje do většiny tkání (včetně kostí a tukové tkáně). V CSF však nedosahuje terapeutických koncentrací.

    Extensivně metabolizován v játrech. Neinhibuje syntézu androgenů.

    Hlavní metabolit – hydroxyitrakonazol – aktivní, obdobné spektrum. Pouze malá část vlastní látky do moči (není třeba úpravy při selhávání ledvin).

    NÚL: nausea, zvracení, vyrážka (zejména u imunokompromitovaných pacientů), hypokalemie, hypertense, otoky, bolesti hlavy. Nepodávat v graviditě.

    Inhibice metabolismu řady látek (např. antikoagulancia, statiny, chinidin) – pozor na interakce !!

    Látky indukující CYP450 – zvýšení metabolismu itrakonazolu.


    Antibiotika v ger l

    NOVÉ AZOLY

    VORIKONAZOL – široké spektrum. Léčba invasivní aspergilosy a závažných infekcí způsobených Scedosporium apiospermum a fusarium species. Podáván p.o., proniká dobře do tkání včetně CNS.

    Metabolizován, NÚL podobné dalším azolům. Navíc – přechodné problémy zrakové krátce po aplikaci látky.


    Antibiotika v ger l

    G. KASPOFUNGIN

    První látka z tzv. echinokandinové třídy antimykotik. Ty interferují se syntézou stěny plísní inhibicí syntézy b(1,3)-o-glukanu – to vede k lýze a úhynu buněk. Spektrum omezeno na aspergillus a kandidy.

    Nelze podávat p.o.; silná vazba na plasmatické bílkoviny, poločas 9-11 hodin. Pomalu metabolizován hydrolyticky a N-acetylací.

    Eliminace močí a stolicí.

    NÚL: horečka, vyrážky, nausea, flebitida. Zčervenání na podkladě uvolnění histaminu. Nepodávat s cyklosporinem.

    Látka 2. linie tam, kde selhal (či nelze podávat) amfotericin B či itrakonazol; velmi drahá.


    Antibiotika v ger l

    LÉČBA KOŽNÍCH MYKOS, LOKÁLNÍ ANTIMYKOTIKA

    Dermatofyty – houby působící povrchové kožní infekce. Dermatomykosy.

    TERBINAFIN

    Zejména vhodný pro léčbu onychomykos.

    1. Mechanismus účinku:Inhibice enzymu skvalen epoxidasy a tak snižuje syntézu ergosterolu. Toto (spolu s nahromaděním toxických množství skvalenu) – smrt buněk. [Pro inhibici lidské skvalen epoxidázy /enzym potřebný pro syntézu cholesterolu/ potřebné významně vyšší koncentrace terbinafinu.]

    2. Spektrum: Fungicidní, účinek na dermatofyty a Candida albicans. Léčba trvá cca 3 měsíce (méně než u griseofulvinu).


    Antibiotika v ger l

    • 3. Kinetika:

    • Aplikace p.o. (i když bioavailabilita pouze 40 % - vzhledem k efektu prvního průchodu játry). Absorpce není zvýšena potravou.

    • Vázán z více než 99 % na plasmatické proteiny. Ukládán v kůži, nehtech a tuku. Vysoce lipofilní a keratofilní. Hromadění v mateřském mléku – nepodávat kojícím.

    • Prolongovaný poločas (200 - 400 hodin) – pomalu uvolňován ze tkání. Extensivní metabolismus v játrech. Vylučován zejména močí (80 %). Snížení clearance při poškození ledvin a jater.

    • 4. NÚL:

    • - Nejčastěji GIT potíže (průjem, dyspepsie, nausea), bolest hlavy, vyrážky.

    • Poruchy chuti a visu, přechodné zvýšení jaterních enzymů.

    • Zřídka hepatotoxicita a neutropenie.

    • NÚ mizí po vysazení léčby.

    • I když je extensivně metabolisován, tak se nezdá, že by významně ovlivňoval (snižoval) clearance dalších látek. Rifampicin snižuje hladiny terbinafinu, cimetidin zvyšuje.


    Antibiotika v ger l

    GRISEOFULVIN

    Antibiotikum (z kmenů Penicillinum - zkřížená alergie s PNC)! Fungistaticky;kumulace v nově tvořených tkáních obsahujících keratin (10 x vyšší konc. než v plasmě), kde působí denaturaci proteinového cytoskeletu (mikrotubulárního aparátu buňky) a inhibuje mitosu.

    Nyní převážně nahrazen terbinafinem při léčbě dermatofytických infekcí nehtů.

    Léčba trvá 6 – 12 měsíců, délka záleží na rychlosti náhrady ložiska zdravou kůží či nehtem.

    Podává se p.o., absorpci zvyšují tučná jídla (nejlépe vstřebávány formy mikronizované). Silná vazba na plasmat. bílkoviny (80-90 %). Vylučuje se převážně močí, pomalu (1 %/den) jako neaktivní metabolity.

    NÚL: nejsou příliš závažné (bolesti hlavy, GIT problémy, neurologické, fotosenzibilizace, zhoršení porfyrie, provokace či zhoršení systémového LE,

    Interakce:indukce CYP450 aktivity – zvýšení metabolismu řady látek (např. antikoagulancií, kontraceptiv), vznik porfyrie zejména při současném užívání INH. Potencuje účinek alkoholu – nepít alkoholické nápoje!!


    Antibiotika v ger l

    C. NYSTATIN

    Polyenové ATB – mechanismus účinku jako amfotericin B. Užívání omezeno na místní léčbu kandidových infekcí (kvůli systémové toxicitě).

    Zanedbatelné vstřebání z GIT. Podání p.o. a na kůži a sliznice – jde o podání lokální. Prakticky se nevstřebává z GIT, nelze užít parenterálně pro systémové indikace. Léčba zejména kandidos. Excrece stolicí. NÚL: občas nausea a zvracení.

    D. NATAMYCIN – lokální fungistatické polyenové ATB.

    E. MiKONAZOL, KLOTRIMAZOL, TERKONAZOL, EKONAZOL a další – místně užívané látky, často při kandidosách, pouze výjímečně parenterálně (výrazná toxicita). Mechanismus účinku jako u ketokonazolu. Při místním užití může docházet ke kontaktní dermatitidě, dráždění a otoku.Mikonazol (kvůli NÚ není nyní téměř užíván systémově, ale pouze místně) významně inhibuje metabolismus warfarinu (možnost krvácení i při místním užití látky).

    F. CIKLOPIROXOLAMIN, TOLNAFTÁT – lokálně užívané fungicidní látky (infekce nehtů, kůže).


  • Login