1 / 31

Arvutid ravimiarenduses

Arvutid ravimiarenduses. Mati Karelson. RAVIMIARENDUSE KRONOLOOGIA. Ravimiarenduse tee. Määratakse haigus. Leitakse valgu suhtes aktiivne ühend (2-5 aastat). Isoleeritakse haigusega seotud valk (2-5 aastat). Skaleerimine. Prekliinilised testid (1-3 aastat ). Kliinilised testid

kalb
Download Presentation

Arvutid ravimiarenduses

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Arvutid ravimiarenduses Mati Karelson

  2. RAVIMIARENDUSE KRONOLOOGIA

  3. Ravimiarenduse tee Määratakse haigus Leitakse valgu suhtes aktiivne ühend (2-5 aastat) Isoleeritakse haigusega seotud valk (2-5 aastat) Skaleerimine Prekliinilised testid (1-3 aastat) Kliinilised testid (2-10 aastat) File IND Ravimi formuleerimine File NDA FDA heakskiit (2-3 aastat)

  4. Ravimi molekulaarne vorm

  5. Ravimikandidaadi otsimine 107keemilist ühendit Hit identification N x 102 hitti Ühend seondub bioloogilise märklauaga Hit-to-lead generation M x 101 leadi Ühendil on ravimitaolised omadused Lead optimization 1 ravimikandidaat Ühendi ravimitaolised omadused optimeeritud Phase 1

  6. N H 2 R R 1 R R 2 1 2 50 (5 x 10) R + R 2 1 N H 2 5 50 (5 x 10) 10 100 R C O C l 3 R R 100 x 50 = 5000 1 2 • Principles: • reaction steps are parallelizable • final steps are clean and high-yielding reactions • for robotic production and easy purification R N H C O 3 3000-4000 final product Kombinatoorne robotsüntees

  7. MaxiReactor 50-50,000mg Kombinatoorne robotsüntees MultiReactor 50-300mg MiniReactor <1-15mg

  8. HTS Hit-ühendite otsing FALSE POSITIVES!

  9. 2007 Edulugu ?

  10. XX-XXI sajandi arvutid Moore seadus

  11. Superarvutid

  12. Superarvutid

  13. JUGENE Forschungszentrum Jülich

  14. Arvutigriidid Earth System Grid (USA)

  15. Haiguse molekulaarse mehhanismi kindlakstegemine Parkinsoni tõve mudel a-synucleidin pentamers create pore-like structures in membranes I. F. Tsigelny et al. 2007. FEBS J., 274 (7): 1862–1877.

  16. Haiguse molekulaarse mehhanismi pärssimine b-synucleidin interrupts the formation of a-synucleidin pentamers Ibid.

  17. Ravimidisain arvutitel • Märklaua-põhine disain • (target-based design) • Ligandi-põhine disain • (ligand-based design)

  18. Märklaua 3D struktuur GFRa1 domain 3 Leppanen VM, Bespalov MM, Runeberg-Roos P, Puurand U, Merits A, Saarma M, Goldman A, EMBO J., 2004, 23 1452-1462. 

  19. Märklaud + ligand (GDNF) 3D struktuur Ibid.

  20. Märklaud + ligand molekulaarsildamine B1 – ravimikandidaat (GDNF mimeetik) M.M. Bespalov, M. Karelson, M. Saarma, et al., Cell Transplantation, 16, 314-314 (2007).

  21. MAF2 Molekulaarsildamine Sobiva bioloogilise märklaua ja ligandi valik LIGANDID MÄRKLAUAD amidolytic 43C9 antibody(9) cellobiohydrolase I(27) dihydrofolate reductase(39) C. Hetenyi, U. Maran, M. Karelson, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 43, 1576-1583 (2003).

  22. Bioloogilise märklaua 3D molekulaarne struktuur pole teada Mida teha?

  23. Ligandi-põhine ravimiarendus I. Farmakofoorid

  24. Ligandi-põhine ravimiarendus II. Molekulide sarnasus

  25. Ligandi-põhine ravimiarendus III. QSAR – Quantitative Structure-Activity Relationships A = f(ai,Di) P = F(bk,Dk)

  26. QSAR MOLEKULAARDESKRIPTORID AATOMKOOSTIS TOPOLOOGIA ELECTROSTAATIKA MO GEOMEETRIA ENERGIA TERMODÜNAAMIKA M. Karelson, Quantum-Chemical Descriptors in QSAR, in: Computational Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Dekker Inc., New York, 2004.

  27. QSAR ravimikandidaatide aktiivsus Dopamiini retseptori inhibiitorite Log(1/Ki) ANN model A.R. Katritzky, M.Karelson M. Saarma et al., Novel computational models for predicting dopamine interactions.Experimental neurology, ,211, 150-71 ( 2008).

  28. Ravimitaolisus ADMET omaduste kompleksne optimeerimine Sidumise efektiivsus Absorbtsioon Lahustuvus Hepatotoksilisus Veri-aju barjäär

  29. Edulood ? Närvikasvufaktorite mimeetikud M. Saarma et al, Helsinki Ülikool (2010)

  30. Edulood ? Antisense antiviraalid Tugevalt seonduvad modifitseeritud alused A. Merits et al, TÜ Tehnoloogiainstituut (2009) Katalüsaator Ln3+

  31. Tänan !

More Related