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Dr François Goehringer

-De l’ intêret d’un traitement précoce dès la primo infection par le VIH -Prise en compte de la compartimentation cérébrale dans les options thérapeutiques. Dr François Goehringer. Traiter au plus proche de la primo-infection. Données observationnelles: ttmt dès primo inf

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Dr François Goehringer

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  1. -De l’intêret d’un traitement précoce dès la primo infection par le VIH-Prise en compte de la compartimentation cérébrale dans les options thérapeutiques Dr François Goehringer

  2. Traiter au plus proche de la primo-infection

  3. Données observationnelles: ttmtdès primo inf • Freine la dégradation immunitaire, report de nécessité du traitement ARV à vie • Diminution du réservoir de virus. • ACTG setpointStudy, PRIMO SHM: • Ttmt précoce et temporaire lors primo inf: • Retarde légèrement l’introduction des ARV. • SPARTAC: plus gros essai randomisé contrôlé sur cette thématique Contexte de l’étude: SPARTAC trial

  4. Multicentrique sur 8 pays, • 366 patients inclus autour de primo inf: (max 6 mois) • 3 bras: • Traitement standard (abstention) • Traitement ARV 12 semaines • Traitement ARV 48 semaine • Suivi 3,5 ans minimum • Critère principal de jugement: CD4<350 ou introduction HAART au long cours. Méthode: SPARTAC trial

  5. Caractéristiques des patients: D’après SPARTAC trial, NEJM jan 2013

  6. 48 vs std P=0,01 48 vs std P=0,04 Pour bras 48s: durée pour atteindre critère principal plus long vs prise en charge standard (p=0,01): médiane 222 semaines vs 157. Pas de différence significative si l’on retranche la durée du ttmt 48 vs std P=0,09 Résultats D’après SPARTAC trial, NEJM jan 2013

  7. Déclin des CD4 semblant moins important pour 48s, persistant même après arrêt ttmt (non significatif) • Même constat pour CV Résultats D’après SPARTAC trial, NEJM jan 2013

  8. Données en faveur d’un intérêt d’un traitement précoce le plus tôt possible? • Meilleur restauration • Moins de contaminations • Nécessité de données cliniques pour traitement continu dés la primo infection • Politique de dépistage: mieux cibler les primo infections pour diag et traitement précoce. Conclusion SPARTAC trial

  9. Compartiment cérébral et choix du traitement ARV

  10. Discordance CV VIH fréquente entre plasma et LCR (13% des cas). • Plus fréquente si atteinte du SNC. • La compartimentation du virus dans le SNC donne un profil de résistance possiblement différent entre plasma et LCR • Risque d’échappement thérapeutique. • Risque d’encéphalite Problématique

  11. Activation cellulaire • Lésions irréversibles du SNC avant HAART • Mauvaise pénétration des traitements dans le SNC • Profil de résistance du virus différent dans le LCR (sanctuaire) • Toxicité des ARV pour le SNC Cause des troubles cognitifs associés au VIH: c’est pas clair! Nabha, Drugs 2013

  12. Ongoing HIV replication in cerebrospinal fluid under successful monotherapy. BierhoffM et al. AntivirTher. 2013

  13. Contexte Bierhoff M et al. AntivirTher. 2013 • Les traitements par HAART ont diminué la fréquence des complications neurologiques du VIH • Cas d'un patient traité depuis 12 ans et sous monothérapie de LPV/r (200/50) 2x/j depuis 9 ans • CV indétectable < 400 copies/mL • CD4 : 9,3x106 cellules/mL  Succès immunovirologique • Dysphagie, tremblements, dyskinésie

  14. Suivi immuno-virologique Bierhoff M et al. AntivirTher. 2013

  15. Analyses virologiques Bierhoff M et al. AntivirTher. 2013 • Imagerie en faveur d'une encéphalite • LCR • 25 cellules/µL, protéinorachie 1,14 g/L • négatifs pour CMV, EBV, HSV, VZV, Entérovirus, Syphilis et JC Virus • Charge virale LCR : 4500 copies/mL • Dosage LPV sang: 11 mg/L; LCR: 0,07 mg/L(0,06%) • Génotypage de résistance : • Protéase : I48V, L10F • RT : Ø • Swith : 3TC/FTC + NVP puis 3TC/FTC + raltégravir • Amélioration clinique et des anomalies biochimiques du LCR

  16. Discussion Bierhoff M et al. AntivirTher. 2013 • Dosage du lopinavir dans le LCR • Littérature : C° : 0,0112 mg/L ; Ratio 0.225% > CI50 virus sauvage • Patient : C° 0,07 mg/L ratio 0.6% • Compartimentation ? • Diffusion du LPV dans le SNC ≠ LCR • Revue de la littérature • 60 patients monothérapie de LPV • 6 échecs dont 5 avec ARN du VIH + LCR • Phénomène de compartimentation aussi décrit sous HAART: • Se méfier si troubles neurologiques et/ou échec virologique dans le sang.

  17. Darunavir is predominantly unbound to protein in cerebrospinal fluidand concentrations exceed the wild-type HIV-1 median 90%inhibitory concentration David Croteau, Steven S. Rossi, Brookie M. Best, Edmund Capparelli, Ronald J. Ellis, David B. Clifford, Ann C. Collier, Benjamin B. Gelman, Christina M. Marra, Justin McArthur, J. Allen McCutchan, Susan Morgello, David M. Simpson, Igor Grant and Scott Letendreon behalf of the CHARTER Group J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  18. SNC=réservoir pour VIH, infecté précocement lors de l’infection • VIH associé à des troubles neurocognitifs malgré HAART • Concentration variable des ARV dans SNC car: • Volumes de distribution variables selon molécule • Caractère physico-chimique (mieux si hydrophobe ou amphiphile) • Fixation protéique • Substrat de pompes d’efflux (ABC recepteurs….) • C° IP dans LCR< 1% de C° plasmatique. (Moins bonne pour lopinavir, meilleur pour indinavir) Il y a des données en faveur d’un meilleur contrôle VIH et d’une moindre dégradation cognitive si utilisation d’HAART avec bon passage LCR. Introduction Croteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  19. Influence de la fraction libre des HAART présente dans le LCR: peu de données • il s’agit de la fraction active • LCR est beaucoup moins riche que le plasma en protéine fixatrice (e.g. albumine,glycoprotéines acides alpha1). • Darunavir: forte fixation protéique et substrat pompe d’efflux des glycoproteines P. Mais CMI très basse. Fraction libre dans LCR est elle suffisante pour contrôler VIH dans SNC? Problématique: Croteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  20. Utilisation patients VIH d’études observationnelles avec étude du LCR et prélèvements synchrones LCR et plasma, réalisé dans les 16h max suivant la prise du traitement. (enrôlement 08/200612/2008) • Traitement contient darunavir 600mg x2/J + ritonavir 100mg x2/J. • Dosage darunavir total et libre plasma et LCR (HPLC ou LC/MS/MS selon les cas) • Relation entre CV plasma, CV LCR et nb de CD4 Materiels et Methodes: Croteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  21. 29 paires de serums/LCR, de 16 patients différents • Si même patient: pvts espacés d’au moins 6 mois • Age: 48 ans (45-52) • Homme(93%) • Caucasien (56%) • CD4 213/mm3 (108-413) • NADIR CD4: 5 (2-57) • CV plasma indétectable: 59% • CV LCR indétectable: 86% Caractéristiques des patients Croteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  22. Résultats: D’aprèsCroteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  23. Fraction libre DRV:6,5% ds plasma mais 97,2% ds LCR. Ratio dans LCR non influencé par protéinorachie. • C° DRV totale LCR= 1,4% du plasma, mais 9,4% pour le rapport des fractions libres • C° fraction libre DRV toujours supérieure à CMI 90 pour virus non muté sur protéase(ligne continue), en moyenne20x la CMI 90. Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR. • Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR. D’aprèsCroteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  24. DRV/RTV TAD peut être considéré comme effectif pour contrôler le VIH dans SNC pour virus non muté sur la protéase. • Le dosage plasmatique de DRV total est un bon reflet de sa concentration efficace dans LCR. Conclusion Croteau et al. J AntimicrobChemother 2013; 68: 684–689

  25. Raltegravirresistance in the cerebrospinalfluid Mora-Peris B, Mackie NE, Suan D, Cooper DA, Brew BJ, Winston A. Infection 2013 Feb3

  26. Homme de 49 ans VIH en 98, suivi depuis 2005 suite à une syphilis ABC 3TC ATV/r RAL (oad) DRV/r (oad) Case report: RAL (oad) DRV/r (oad) AZT MRV D’après Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb3

  27. Facteurs prédictifs discordance CV LCR/plasma: • Affection SNC • ATCD échec viro • Interruption de ttmt • Mauvaise pharmaco cinétique chez ce patient: au moins 3 facteurs sur 4 présents (pas d’éléments sur l’observance dans l’article) Ce que l’on sait: Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb3

  28. Premier cas décrit de résistance raltegravir dans le LCR mais avec CV VIH neg plasma et sans encéphalite VIH • Quasi espèce présente au départ? • Dans ce cas, seul DRV/r était efficace avec une action suffisante dans le plasma. • Super infection par virus muté? • Sélection par ttmt ( une fois par jour pour raltegravir, non recommandé, patient non naif avec DRV/r OAD) • Vérification de l’absence de mutation pour l’integrase avant ttmt • Maintenir ttmt par raltegravir en deux prises par jour Conclusion: Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb3

  29. SPARTAC: un argument en plus pour l’initiation du traitement ARV le plus rapidement suite à la découverte • En accord avec les recommandation du rapport Morlat. • Choix du traitement ARV doit tenir compte d’une possible atteinte du SNC. • Toutes les molécules ne se valent probablement pas, surtout chez les IP • Réalité de l’émergence de résistance à partir du sanctuaire SNC Pour résumer:

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