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Pancreatitis y cáncer pancreático

Pancreatitis y cáncer pancreático. David C Whitcomb MD Ph.D. Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología y Genética Humana Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Director, Centro de Ciencias Genómicas Universidad de Pittsburgh. Panorama.

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Pancreatitis y cáncer pancreático

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Presentation Transcript

  1. Pancreatitis y cáncer pancreático David C Whitcomb MD Ph.D. Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología y Genética Humana Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Director, Centro de Ciencias Genómicas Universidad de Pittsburgh

  2. Panorama 1. Origen de la pancreatitis Activación prematura del tripsinógeno 2. Genética de pancreatitis aguda y crónica Tripsinógeno SPINK1 CFTR 3. Cáncer pancreático Ligado a pancreatitis

  3. Anatomía del páncreas

  4. Histología Ducto Islote Acinis grasa

  5. Páncreas Pancreatitis • Páncreas - un órgano que elabora bicarbonato para neutralizar el ácido gástrico, enzimas para digerir el contenido de los alimentos e insulina para que el cuerpo almacene los nutrientes ingeridos. • Pancreatitis aguda- Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo. Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática. • Pancreatitis crónica - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor abdominal. • Pancreatitis hereditaria – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica, que se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo normal.

  6. TC de necrosis pancreática

  7. TC de pancreatitis crónica severa

  8. Pancreatitis crónica: 1995 Progresos médicos: Pancreatitis crónica. Volume 332(22) 1 Jun 1995 pp 1482-1490 Michael L Steer, Irving Waxman, Steven Freedman “pancreatitis crónica permanece como un proceso enigmático de patogénesis no clara, curso clínico impredecible y tratamiento no claro”

  9. Orígenes de la Pancreatitis • Pre-1896: Pancreatitis es una infección • 1896: Pancreatitis es auto digestión del páncreas • 1996: Pancreatitis hereditaria es causada por mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico(PRSS1)

  10. Pancreatitis hereditaria Pancreas • Pancreatitis hereditaria (PH) es una forma no común de pancreatitis aguda y crónica que se presenta en familias. El riesgo de cáncer pancreático es >50 veces lo normal. • Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de los casos de pancreatitis crónica, el estudio de esta enfermedad ha revolucionado el entendimiento de las enfermedades pancreáticas.

  11. E-mail • Estimado Dr.Whitcomb, • Hola. Los médicos piensan que tengo pancreatitis hereditaria debido a que mi papá la tuvo también. Yo no sé mucho, sólo que duele mucho la espalda, los costados y el área del estómago (hablo por experiencia). Estuve en el hospital una vez por eso y fue el pero ataque. Si puede enviarme mayor información, realmente lo aprevciaría. Tengo 12 años y mi padre 42. • Que tenga un agradable día Dr.Whitcomb

  12. Parientes con PHsin enlace 7q35 Una gran familia fue identificada por auto-referencia 71 miembros 6 afectados 2 portadores

  13. Enlace de PH al cromosoma 7q35 Whitcomb et al. GASTROENTEROLOGY 110:1975, 1996 0.00001 5 Cromosoma 7 4 0.0001 0.001 3 0.01 2 0.1 1 LOD Scores 0 Gen de fibrosis quística (Valor de p) Gen de pancreatitis hereditaria Gen PH -5 D7S523 D7S483 D7S461 D7S495 D7S684 D7S661 D7S550 D7S559 D7S505 TCRB Marcardores en cromosoma 7

  14. 2.Mapeo genético 3. Mutación 4. Mecanismo ccaccaccagtcaggcacactctaccaccATGAATCCACTCCTGATCCTTACCTTTGTGG/ACAGCTGC TCgtgagtatcatgccctgcctcaggccccaaccacccccccgttcctggccga Hereditary Pancreatitis gene Tripsinógeno DNA Mutación en la secuencia de DNA de tripsinógeno Determinación de la significancia funcional Cromosoma 7 Descubrimiento del gen de la pancreatitis Whitcomb et al 1996 1. Familia Reclutamiento

  15. Fisiología de Tripsina Alimento sólido Solid Food TRIPSINA Enteroquinasa Tripsinógeno Quimiotripsinógeno Proelastasa Procarboxipeptidasa Proenzimas Tripsina Quimiotripsina Elastasa Carboxipeptidasa Enzimas Liquido

  16. Trypsin - Tripsina - - - Trypsin PSTI PSTI H122 Enzimas Proenzimas ? Auto digestion Pancreatitis Inactivación segura de Tripsina Tripsinogeno - + (Autoactivación) Tripsina (wt) R122 Whitcomb et al, Nature Genetics 1996

  17. Ferec 1999 Gorry 1997 Teich 2000 Witt 1999 APFDDDDKIVGGYNCEENSVPYQVSLN Pfutzet 1999 (+CFTR R117H) Whitcomb 1996 Alineamiento y mutaciones de tripsinógeno Whitcomb MCNA 2000 Exon 1signal peptide CODON 1 10 14 | | | CT MNPLLILTFVAAAL AT MNLLLILTFVAAAV MT MNPFLILAFVGAAV Chy MAFLWLLSCWALLGTTF Exon 2 TAP CODON 15 16 23 29 40 50 60 67 | | | | | | | | CT AAPFDDDDKIVGGYNCEENSVPYQVSLNSGYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYKS AT A APFDDDDKIVGGYICEENSVPYQVSLNSGYHFCGGSLISEQWVVSAGHCYKS MT AVPFDDDDKIVGGYTCEENSLPYQVSLN SGSHFCGGSLISEQWVVSAAHCYKT Chy GCGVPAIHPVLSGLSRIVNGEDAVPGSWPWQVSLQDKTGFHFCGGSLISEDWVVTAAHCGVR | | || | | | | Chy# 1 10 2021 30 40 50 57 Exon 3 CODON 68 70 80 90 100 110 120 122 130 140 150 152 | | | | | | || | | | | CT RIQVRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPTAPPA TGTKCLISGWGNTASSGA AT RIQ VRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNSRTLDNDILLIKLSSPAVINSRVSAISLPT APPA AGTESLISGWGNTLSSGA MT RIQ VRLGEHNIKVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNRDTLDNDIMLIKLSSPAVINARVSTISLPT APPA AGTECLISGWGNTLSFGA Chy TSDVVVAGEFDQGSDEENIQVLKIAKVFKNPKFSILTVNNDITLLKLATPARFSQTVSAVCLPSADDDFPAGTLCATTGWGKTKYNAN | | | | | | | | | | | Chy# 62 70 80 90 100102 110 117 120 130 140

  18. Mutaciones PRSS1 - Panorama • Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad: PRSS1 R122H y N29I (nuevos números) • Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi 80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda. • De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan pancreatitis crónica • 40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el riesgo).

  19. Cambio de humano a porcino Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000 Comparación de de SPINKI/PSTI de hombre, cerdo y rata.Obsvar; variaciones observadas en la secuencia de la proteína humana deducida por polimorfismos de alelos. *; el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo, y arginina (R ) en rata que proyecta en el paquete específico de tripsina durante la inhibición de la tripsina. Homología entre humano y porcino de SPINK1 (PSTI) es 71% Exon 1Exon 2 Codon # 1 10 18 24 29 obs var | | P | | | human MKVTGIFLLSALALLSLS* GNTGADSLGRE * Porcine TSPQRE rat MKVAIIFLLSALALLNLA GNTTAKVIGKK | | Peptide # 1 6 Exon 3 Codon # 30 34 40 50 55 60 65 obs var | S |* E S | | humanAKCYNELNGCTKIYDPVCGTDGNTYPNECVLCFENR * * porcineATCTSEVSGCPKIYNPVCGTDGITYSNECVLCSENK ratANCPNTLIGCPRDYDPVCGTDGKTYANECILCFENR | | | | | | Peptide # 7 11 20 30 40 42 Exon 4 Codon # 66 70 79 obs var | | | human KRQTSILIQKSGPC porcine KRQTPVLIQKSGPC rat KFGTSIRIQRRGLC | | | Peptide # 43 50 56

  20. Mutación SPINK1 / PSTI N34S Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000 • Superposición de la estructura porcina SPINK1 (azul) sobre estructura SPINKI humano (modificado para quimiotripsina) (rojo). Modelo por Andrew Brunskil y William F. Furey

  21. 100 90 80 ICP 70 SPINK1 N34S / N34S 60 SPINK1 N34S / P55S 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Genotipo-Fenotipo SPINK1 Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000 Incidencia acumulada de pancrratitis SPINK1 N34S Afectados (% total) Edad d ataque de síntoma (años)

  22. Mutaciones SPINK1 - Panorama • Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%) • SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%). • El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%). • Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1 modifican la enfermedad. • Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no son causantes de enfermedad. • La mutación N34S tiene distribución mundial-

  23. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Siempre fumó Nunca fumó Tabaquismo y riesgo de cáncer en HP A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and the International Hereditary Pancreatitis Study Group Edad de dx de Ca páncreas Riesgo de Ca pancreático 150 100 50 0 Edad (Años) Riesgo Relativo GP HP + Fumadores HP

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