Základy toxikologie

1. Základy toxikologie VZ – 2.r.

2. Definice toxikologie Vědecký obor, který studuje kvalitativní i kvantitativní účinek chemických látek na živé organismy. Nauka o • škodlivých a nežádoucích účincích látek na živé organismy a ekosystémy, • o mechanismech účinků, • o analýze škodlivin ve složkách životního prostředí a biologického materiálu, • O prevenci a léčbě otrav, • O způsobu posuzování škodlivých účinků

3. Co je jed, „toxický“ účinek Jed je chemikálie uvedená v zákoně Ale: Každá látka může být jedem. Toxicita závisí na dávce (dosis facit venenum). Co je to dávka? Množství látky, která vstoupí do organismu Toxické účinky se mohou projevit u člověka či u jiných živých organismů. Záleží na mechanismu účinku a na biotransformaci látky.

4. Historie toxikologie Je tak stará jako lidstvo samo. Travičství Znalosti jedů se používalo v politice i v řešení osobních problémů. Taxus (tis) – toxos (luk) - toxicon (jed pro namáčení šípů) Staří Egypťané – kyanovodík z broskvových pecek Sokrates – odvar z bolehlavu (Conium maculatum – b. plamatý) Nero – arsenik Claudius a Aggripina – otrava houbami

5. Historie toxikologie Phillipus Aureolus Theophastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus, * 1492). První „toxikolog“ – vztah dávky a účinku Ramazzini (1700) „Choroby dělníků“ (základ pracovního lékařství) Percival Pott – kominíci a Ca skrota Claude Bernard – mechanismus působení chemických látek na biologický systém (kurare) 20. stol. – rozvoj vědy, analytiky, chemického průmyslu, vývoje léčiv . Průmyslové havárie (Bhópal 1984 methylisokyanatan)

6. Cíle toxikologie • Zjišťování škodlivých a nežádoucích biologických vlastností chemických látek, jejich sloučenin a směsí • Navrhování a realizace preventivních opatření na ochranu před jejich škodlivými účinky • Studium možností diagnostiky a léčby otrav

7. Rozdělení toxikologie Obecná toxikologie – studium obecných zákonitostí, teorií, dějů a souvislostí. Mechanismy účinku, biotransformace, expozice, interakce látek (aditivní účinek, potencující účinek, antagonistický účinek). Vývoj metod pro studium toxicity. Speciální toxikologie – popisuje studuje a hodnotí toxické účinky konkrétních chemických látek a přípravků. Experimentální toxikologie – studium účinků chemických látek v experimentech in vivo i in vitro Klinická toxikologie – zkoumá účinky chemických látek na člověka Ekotoxikologie – zkoumá účinek látek na biotické složky prostředí

8. Rozdělení toxikologie (pokr.) Analytická toxikologie – využívá metody analytické chemie pro průkaz toxických látek v biotických i abiotických složkách. Kvalitativní i kvantitativní výpovědi. Průmyslová toxikologie – sleduje toxické účinky surovin, produktů, meziproduktů i odpadů v průmyslu. Souvisí s pracovním lékařstvím. Soudní toxikologie (forenzní) v soudním lékařství Vojenská toxikologie – bojové chemické látky Predikční toxikologie odhad účinku pomocí alternativních metod (QSAR, in silico) Farmakologická toxikologie

9. Toxický účinek Vyplývá z interakce mezi látkou a biologickým systémem Látka působí na organismus (vyvolá účinek) Organismus působí na látku (biotransformace). Biotransformace  detoxikace Typy účinků: Akutní – okamžitý, bezprostřední (LD50) Chronický – dlouhodobé působení nízkým dávkám Pozdní (vzdálené, opožděné, delayed) – efekt nastane po dlouhé latenci (karcinogenní, mutagenní)

10. Rozdělení dle účinku Neurotoxikologie Imunotoxikologie Genotoxikologie Nefrotoxikologie Toxikologie psychotropních a omamných látek atd

11. Toxicita – orgánová specifita Hepatotoxicita – játra jsou nejčastějším místem účinku Nefrotoxicita Neurotoxicita Hematotoxicita Kardiotoxicita Narkotický účinek – nespecifický Kumulace látek v tělních tkáních, nejčastěji v tuku (POPs), ale i v kostech (Pb), v ledvinách (Cd)

12. Funkční toxicita Imunotoxicita Alergenita Reprotoxicita (účinek na reprodukci) Teratogenita, embryotoxicita Genotoxicita (účinek na složky genomu) Bakteriotoxicita

13. LD50 (letální dávka, usmrcujících 50% exponovaných subjektů) - stupně toxicity

14. Toxicita u člověka Epidemiologické studie (srovnání výskytu toxického účinku u populačních skupin s různou úrovní expozice) Extrapolace ze studií na zvířatech (rozdíly v biotransformaci,.toxikokinetice a toxikodynamice mezi člověkem a zvířetem) Extrapolace z in vitro studií – podezření, pokud je pozorován účinek; pokud pozorován není, nelze účinek přesto vyloučit. Extrapolace z in silico – odhad možného mechanismu účinku na základě struktury látky Účinek ovlivněn věkem, pohlavím, zdravotním stavem člověka

15. Jednotky velikosti účinku Hmotnostní (g, mg/kg; mg.kg-1 apod./ hmotnosti jedince) Moly, mmol, mol/l, mol/kg apod. Neměly by se užívat, ale setkáme se s nimu v anglosaské literatuře: Ppm – parts per milion (mg z kg) Ppb – parts per bilion (miliarda) ug z kg

16. Závislost účinku na dávce a čase Prahové účinky Bezprahové (stochastické) účinky

17. Přípustné epoziční limity: Pracovní prostředí: PEL (permissible exposure limit) a NPK-P (nejvyšší přípustná koncentrace) Biologické expoziční testy (BET, BEI – biologic exposure indices) Pitná voda: MH (mezní hodnota), NMH (nejvyšší mezní hodnota) Potraviny:ADI (acceptable daily intake – přijatelný denní příjem) TDI (tolerable daily intake) PTWI (weekly) a PTMI (monthly) pokud se jedná o chronickou expozici

18. Hodnocení expozice Definice expozice: Expozice je styk chemického, fyzikálního nebo biologického činitele s vnějším povrchem organismu. Expozice je nabídka nebezpečné (potenciálně nebezpečné) látky či faktoru. Hodnocení expozice je určení nebo odhad velikosti, frekvence, trvání a cesty expozice

19. Vstupní brány expozice Orální Potrava, voda, prach a půda Inhalační Ovzduší, aerosol ve sprše Kůží a sliznicí V pracovním procesu, z mastí a kosmetiky, textilie Kombinace expozičních cest

20. Vstup látky do organismu Inhalačně – velikost částic, hydrofilita Transdermálně – především u prof. expozice (kapalina plyn) Orálně –látky hydrofilní i lipofilní, závisí i na charakteru stravy. Enterohepatální cyklus: GIT – játra – krev - GIT Intravenózně Transplacentálně látky schopné překonat placentální bariéru mezi matkou a plodem (Pb, metylHg, dioxiny, PCB a další POPs)

21. Velikost účinku a dostupnost Proces expozice – toxikologická dostupnost: Vstřebání, transport přes membrány Toxikokinetika – biologická dostupnost: Transport, distribuce biotransformace, vylučování Toxikodynamika – interakce: Inhibice či indukce enzymů, interference s funkcemi buněk, aktivace a deaktivace látek metabolickou cestou

22. Osud látky v organismu Absorpce (vstřebání, resorpce) Transport a distribuce Metabolismus (biotransformace) Vylučování (exkrece) (ADME) (střevní mikroflóra) Interakce s místem účinku (genom, receptory, membrány apod.)

23. Možnosti toxických účinků Dráždění kůže a sliznic Narkotický účinek Inhibice transportu kyslíku (kompetice CO s O2, vznik karboxyhemoglobin; změna dvojmocného Fe v Hb na trojmocnou za vzniku methemoglobinu (dusitany, anilin, chlorečnany) Inhibice funkce enzymů (např. ionty Pb inhibují tvorbu porfyrinu potřebnou pro tvorbu hemu); organofosfáty inhibují acetylcholin esterázu (parasympatikomimetikum). Indukce činnosti enzymů Alkylace, acylace Mutagenita Alergenita

24. Distribuce látky v organismu Závisí na: charakteru látky (rozpustnosti ve vodě, velikosti a geometrie molekuly Místě vstupu látky do organismu Typu expozice

25. Biotransformace = přeměna chemické látky biochemickými mechanismy. Jedná se nejen o xenobiotika, ale i látky tělu vlastní Dochází ke změně chemické struktury a tedy i vlastností látky. Proces biotransformace vede obecně ke zvýšení hydrofility látky a jejímu lepšímu vyloučení. Důsledkem biotransformace může být jak detoxikace, tak i zvýšení toxicity či objevení toxicity (genotoxicity) původně netoxické látky

26. Fáze biotransformace I. Fáze: cytochrom P450 a jeho izomery oxidace, hydroxylace, epoxidace, redukce II. fáze: konjugační. Vzniklé konjugáty (s kys. glukuronovou, sulfátem, glutationem) jsou polárnější než vlastní látky a lépe se vylučují močí. Konjugáty se neresorbují, ale mohou být štěpeny mikroorganismy střevního traktu a navraceny tak do enterohepatálního oběhu Rozdíly v biotransformaci mohou být etnické, pohlavní, individuální (genetický polymorfismus)

27. Vylučování Ledviny – moč: glomerulární filtrace, tubulární absorpce nebo sekrece. Rozhoduje funkce ledvin i krevního oběhu. Játra – žluč – stolice: zejména lipofilní látky. Možnost štěpení konjugátů střevní mikroflórou Vydechováním: těkavá organická rozpouštědla Vylučování žlázami: slinné, potní, mazové, slzné Vylučování mateřským mlékem: lipofilní látky s dlouhým biologickým poločasem

28. Doporučená literatura • Miloň Tichý: Toxikologie pro chemiky. Učební texty Univerzity Karlovy, Praha, 2003 • Jaroslav Prokeš a kol.: Základy toxikologie. Galén, Nakladatelství Karolinum, 2005