诊断技术在肿瘤中的临床应用

1. 诊断技术在肿瘤中的临床应用

2. 诊断技术在肿瘤中的临床应用 • 概述 • 病史和体格检查 • 实验室检查（肿瘤标记物） • 影像学检查 • B超诊断 • CT诊断 • MRI诊断 • 放射性诊断：PET-CT诊断 • 分子诊断

3. 实验室检查诊断 • 常规化验：血、尿、粪常规，血沉 • 肿瘤标记物(Tumor Marker，TM)检测

4. 肿瘤标记物(Tumor Marker，TM)概念 • 定义：是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。 • 意义：肿瘤患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。 ——中华医学会检验医学分会 肿瘤标志物专家委员会

5. "理想"的肿瘤标志物的特点 • 灵敏度高，能早期发现，早期诊断肿瘤； • 特异性好，鉴别良恶肿瘤达到100％准确； • 能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性； • 血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后； • 半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移； • 测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。

6. 肿瘤标志物的分类 • 胚胎抗原类 • 糖链抗原类 • 激素类 • 酶和同工酶类 • 蛋白质类 • 癌基因产物类

7. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 胚胎类抗原：如 AFP ， CEA等，是从肝癌、结肠癌的组织发现的，而胚胎时期的肝、 胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。 • 甲胎蛋白(AFP) • 癌胚抗原(CEA)

8. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 甲胎蛋白(AFP)： • 概述：AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。 • 参考值 <20ng/ml（RIA法） • 临 床意义： • 原发肝癌 80% AFP>400ng/ml，原发肝癌 近20% AFP正常 • 病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml

9. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 甲胎蛋白(AFP)： • 内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高。 • 妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常 • 妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形

10. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 癌胚抗原(CEA) • CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低(<5μg/L ，吸烟者为15-20μg/L，6.5％可达20-40μg/L )。 • l965年被发现时，认为CEA是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌 (60％)也有较高表达。 • 参考值：<15ng/ml（RIA法）

11. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 癌胚抗原(CEA) • 临床意义 • CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。 • 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、结肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。 • 癌症越晚期，CEA越高 • 体积越大，CEA越高 • 转移者，CEA高

12. 肿瘤胚胎抗原类标记物 • 癌胚抗原(CEA) • 临床意义 • 腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高 • 正常人吸烟者CEA升高 • 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高

13. 肿瘤糖链抗原类标记物 • 糖链抗原类：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体，来识别的肿瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白 • CA125 • CA15-3 • CA19-9

14. 肿瘤糖链抗原类标记物 • CA125 • 最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。 • 参考值 <35U/ml

15. 肿瘤糖链抗原类标记物 • 临床意义： • 卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标 • 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40% • 其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 • 在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 • 早期妊娠，也有CA125升高

16. 肿瘤糖链抗原类标记物 • CA15-3 • 乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志物，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足 • 参考值 <28U/ml 。

17. 肿瘤糖链抗原类标记物 • CA15-3 • 临床意义： • 乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性 80% CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值 • 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等 • 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般<10%

18. 肿瘤糖链抗原类标记物 • CA19-9 • 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。 • 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。 • 参考值 <37U/ml

19. 肿瘤糖链抗原类标记物 • CA19-9 • 临床意义： • 胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。 • 胃癌的阳性率 50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65% • 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 • 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 • CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义

20. 激素类肿瘤标记物 • 激素类: • 正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群 • 这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),患甲状腺髓样癌时 降钙素升高， 患绒毛膜上皮细胞癌时 HCG 明显升高。

21. 酶和同工酶类肿瘤标记物 • 当机体某个部位发生肿瘤时, 肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。 • 酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物，如患肝癌时γ-GT升高，患前列腺癌时PAP升高等

22. 蛋白质类肿瘤标记物 • β 2 微球 蛋白，铁蛋白等在 肿瘤发生时会升高； • 多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。

23. 癌基因产物类肿瘤标记物 • 癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞 发生恶变， 导致肿瘤的发生。 • 癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如 ras 基因蛋白， myc 基因蛋白， p53 抑癌基因蛋白等。

24. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 普查： • 如果一种TM能满足上述“理想TM”标准的第1、2点，则 该标志物可用于普查 • 实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到100％，从而使TM用于普查受到限制。 • 以癌胚抗原(CEA)普查一组结肠癌为例，发病率为37／10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只 有26人。因此，这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。 • 某些TM用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中 检测甲胎蛋白。

25. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 用TM进行普查应考虑下列原则： • 应十分清楚该肿瘤的发病率 • 该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤 • 该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效 • 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 • 普查所需费用能被接受。

26. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 定位 • TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性， • 极少数的TM如前列腺特异抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特异性 • 这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。

27. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 确诊 • 由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。 • 本周蛋白、AFP、β-HCG)和降钙素等有助于确诊。

28. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 分期 • 大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小(如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关)或分期(如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓度)之间通常存在着 关联 • 由于各期TM的浓度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿 瘤。

29. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 疗效监测 • TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。 • 有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。 • 任何标志物半衰期显著超过“正常”半衰期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。

30. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 疗效监测 • 虽然目前尚无一种能被普遍认可 的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，但Beastall提出的方案是值得重视的： • 无效：则浓度与治疗前相比下降＜50％； • 改善：TM浓度与治疗前 相比下降＞50； • 有效：TM浓度与治疗前相比下降＞90％； • 显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内  

31. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 疗效监测 • 治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型： • 浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解； • 浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期 下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移； • 浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。

32. 肿瘤标记物的临床应用价值 • 疗效监测 • 化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。 • 化疗、放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应 尽可能改用其他治疗方式。 • 并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM，为了确定何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后选择升高的TM作为监测 指标。 • 即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可以作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。

33. 肿瘤标记物测定的影响因素 • 体内因素 • 肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。 • 风湿病时CAl9-9浓度可增高， • 强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞 死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。 • 某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。 • 进行直肠检查后， PSA和PAP值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。

34. 肿瘤标记物测定的影响因素 • 体外因素 • 引起假阳性的因素 • 在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时， AFP、CA19-9， CEA和肿瘤多肽抗原及肾功能衰竭的β2-微球蛋白及CAl5-3、19-9、CEA和PSA水平均会升高。 • 有一些生理变化，如妊娠时 AFP、CAl25、人绒毛膜促性腺激素和月经时CAl25也会升高。 • 在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿 瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。

35. 肿瘤标记物测定的影响因素 • 体外因素 • 引起假阴性的因素 • 产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。 • 细胞或细胞表面被封闭。 • 机体体 液中一些抗体与肿瘤标志(肿瘤抗原)形成免疫复合物。 • 肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。

36. 肿瘤标志物的合理应用及注意事项 • 动态记录IM的浓度变化 • TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。 • 某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月＞4μg/L)表示 骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月2-4μg/L)表示脑、软组织和皮肤转移。 • 每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠 性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(14-30d)进行重复测定。

37. 肿瘤标志物的合理应用及注意事项 • 定期测定TM浓度 • 应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。 • 治疗前应测定每个患者TM的原始值 • 治疗后第1-2年，应每月测定(测定时间应根据TM的 半衰期，通常在2-14d完成)，至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。 • 第3-5年，应每年测定1-2次。 • 第6年起，每年1次。 • 但每次改变治疗之前、 TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。

38. 肿瘤标志物的合理应用及注意事项 • 合理选用TM • 同一肿瘤可含有一种或多种TM • 不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。 • 因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。

39. 肿瘤标志物的合理应用及注意事项 • 组合测定：可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。

40. 肿瘤标志物的合理应用及注意事项

41. 影像学检查诊断 • 超声影像诊断（ultrasonic diagnotics） • CT的临床应用 • MRI影像诊断 • 肿瘤核素影像诊断

42. 超声影像诊断 • 原理：超声波通过人体组织器官，由于各种组织密度不同，引起超声波的反射也不同，接收回声通过计算机处理以获得显示组织脏器内部结构的断面图像，借以观察内脏器官核病变的形态、内部结构以帮助诊断。

43. 超声影像诊断

44. 超声影像诊断历史 • 50年代 A型超声诊断法应用于临床 • 70年代 B型超声快速成像法兴起 • 80年代 彩色多普勒超声兴起

45. 超声影像诊断现状与发展 • 超声彩色多普勒血流图（color dopler flow imaging, CDFI） • 显示脏器内或肿块内、外血管的分布、走向、数量、粗细、形态以及血流等参数，均对脏器或肿块的性质鉴别有所帮助。如对甲状腺癌、乳腺癌、肝癌及子宫内膜癌等，CDFI可见癌肿周边彩色血流显示丰富，在肿块旁可探及动、静脉彩色血流束，肿块周边及内部为高速低阻动脉血流频谱。

46. 超声影像诊断现状与发展 • 全景超声成像（panoramic ultrasound imaging, PUI） • 为增加实时超声视野的一项全新的超声拓宽视野成像技术。利用计算机图像处理程序，使传统的实时超声视野通过普通探头的自由移动，迅速拓宽成一幅与CT或MRI相似的现代全景超声图像。

47. 超声影像诊断现状与发展 • 三维成像（three dimensional echocardiography, 3DE） • 利用计算机图形学和图像技术叠加重建三维图像，可以获得清晰的立体画面，犹如内镜直视景观，增加对病灶内部结构和空间位置的了解。

48. 超声影像诊断现状与发展 • 声学造影（acoustic contrast） • 注射造影剂前后脏器肿块的灰阶增强的程度及分布情况，有利于判定肿块的相公及其病理性质。 • 清楚的显示肿瘤血供来源、方向、形态、走行及其分支情况，还能显示肿瘤血管的细小分支。对鉴别良恶性占位病变提供了依据。

49. 超声影像诊断现状与发展 • 介入性超声（intevantional ultrasound） • 超声引导下穿刺活检（ultrasound-guided biopsy） • 超声引导细针穿刺细胞学检查和活组织检查，目前以广泛应用于临床 • 内镜超声于超声引导下活检相结合 • 术中B超： • 超声引导穿刺和置管引流 • 经皮肝穿刺胆管置管引流（PTCD） • 胸部含液体病变的超声引导穿刺和引流

50. 超声诊断图像 • 原发性肝癌 • 肿瘤边缘和内部常可见丰富的彩色血流信号，频谱显示为高速高阻的动脉型，肝动脉管径增粗，形态不规则，肝内小动脉易于显示。