Inactivación del cromosoma X:
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Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica PowerPoint PPT Presentation


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Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica Variabilidad fenotípica de los heterocigotos, Mosaicismo Aspectos moleculares de la Lionización Corpúsculo de Barr. Barr. Núcleo femenino. Corpúsculo de Barr (1949).

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Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica

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Presentation Transcript


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Inactivación del cromosoma X:

Compensación de dosis génica

Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,

Mosaicismo

Aspectos moleculares de la Lionización

Corpúsculo de Barr


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Barr

Núcleo femenino

Corpúsculo de Barr (1949)

  • Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo

  • Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no

  • El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear

  • El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

1

2

Corpúsculo de Barr


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

El nº de

cuerpos

de Barr

=

(nº de

cromosomas

X -1)


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Mary Lyon

Hipótesis de Lyon (1962)

Inactivación del cromosoma X

  • En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo

  • La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación)

  • La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno

  • Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • La inactivación se produce al azar

  • Una vez producida la decisión es permanente


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Cuando hay una alteración estructural

del cromosoma X

Hay una tendencia a inactivar el alterado

  • Este hecho permite que las alteraciones estructurales del X sean más compatibles con la vida que las de otros cromosomas


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Consecuencias de la inactivación

del cromosoma X

  • Compensación de la dosis génica

  • Mosaicismo

  • Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Compensación de la dosis génica

  • La Inactivación del cromosoma X implica que su ADN no se transcribe

  • Este hecho explica que células masculinas y femeninas (unas con 1 copia de los genes del cromosoma X y otras con 2) expresen una cantidad semejante de los productos génicos ligados al X


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • Mosaicismo

  • La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres

Aproximadamente el

50 % inactiva: XA Xa

Aproximadamente el

50 % inactiva: XA Xa


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • Mosaicismo (continuación)

  • Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X

  • Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa

  • XA Xa

  • Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:

    • XAY

    • XaY


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal).

Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)

Notoriedad del mosaicismo

Displasia ectodérmica anhidrótica:

  • Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas

  • La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X

Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

  • El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • Aspectos moleculares de la inactivación del X

  • Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )

  • Brazo largo cerca del centrómero Xq 13

  • 80 Kb y 8 exones

  • El gen se transcribe en ARN pero no se traduce

  • La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina

  • Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

ARN de XIST

Centro de Inactivación del X


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Proceso de inactivación

  • Reconocimiento y recuento del número de X.

  • Todos expresan el gen XIST, menos uno que lo silencia  X activo

  • Extensión de la señal de inactivación a lo largo del o de los X

  • Refuerzo del efecto mediante:

    • Metilación de histonas (compactación heterocromatina)

    • Deacetilación de histonas

    • Metilación de islas CpG


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

  • !! Algunos genes del X son resistentes a la inactivación !!

  • El cromosoma X inactivado se reactiva en el proceso de formación de las células germinales de la hembra


Inactivaci n del cromosoma x compensaci n de dosis g nica

Tres etapas sucesivas:

a) PRELIONIZACIÓN

- Desde la fecundación hasta el día 14

· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.

· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.

b) LIONIZACIÓN: Día 14

- Se borra la impronta genética en el macizo celular

- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp

- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST

Resultado: Inhibición del gen-> funciona X

Expresión del gen-> los demás X se inactivan.

c) POSTLIONIZACIÓN

- Transmisión clonal a la descendencia.

MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO


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