Radiomodificadores
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RADIOMODIFICADORES. Os radiomodificadores podem ser: radioprotetores radiossensibilizadores. RADIOPROTETORES. 1. Nas aplicações militares seria importante o desenvolvimento de drogas radioprotetoras. 2. Atualmente depende somente blindagens.

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Slide2 l.jpg

Os radiomodificadores podem ser:

  • radioprotetores

  • radiossensibilizadores


Radioprotetores l.jpg
RADIOPROTETORES

1. Nas aplicações militares seria importante o desenvolvimento de drogas radioprotetoras.

2. Atualmente depende somente blindagens.

3. A prática tem demonstrado que eles são eficientes “antes da exposição”.

4. Surgem ocasiões em que a “exposição” é inevitável (descontaminações de fallout, limpeza de áreas com acidentes radioativos


Caracter sticas dos radioprotetores l.jpg
Características dos radioprotetores

1. Dar proteção reduzindo o efeito da radiação por um fator de 2 pelo menos. Ser facilmente auto administrado, de preferência via oral.

2. Tempo de ação longa. Em camundongos o WR - 2721 dura cerca de 4 horas com uma única injeção.

3. Deve ser bem tolerado e não interferir com o comportamento.

4. A droga deve produzir um mínimo de efeitos secundários, não acumular e produzir efeitos tóxicos irreversíveis.

5. Deve durar com armazenamento 2 - 5 anos e ser estáveis em condições adversas.


Perspectiva hist rica l.jpg
Perspectiva Histórica

1. Primeira experiência aconteceu na década de 50. Grandes doses de Cisteína, I.V. em ratos; 15 min antes da dose letal de RX. Sobrevivência foi .

2. Era época de grande investimento militar na área nuclear.

3. Após o 1o. experimento organização de grupos para estudos.

4. Testou-s eo MEA (B mercaptoetilamina) que foi efetivo em baixas doses.

5. A partir daí obtenção de novas drogas parecidas com os conhecimentos efetivos.

6. 1950 AIEA programa de estudo que levou ao AET

(2 - aminoetilisotiouronium).

7. De 1957 1973 4400 compostos foram desenvolvidos, a maioria aminotióis e derivados.

8. Neste programa WR 2721 efetivo.

9. Outros estudos continuam sendo feitos


Mecanismo de a o da radia o l.jpg
Mecanismo de ação da radiação

- direta

- indireta (radicais)

alvos: DNA, proteínas, membranas

Time scale pico segundos até horas

Os radioprotetores podem agir em qualquer evento, mas o tempo mais curto de ação seria 10-9 s após irradiação.

Eles agem por competição


Mecanismo de radioprote o l.jpg
Mecanismo de Radioproteção

- Radioprotetores não podem prevenir os efeitos extremamente rápidos da radiação.

- Mas devem agir na ação indireta da radiação separando os defeitos agindo em três níveis:

- nível molecular

- nível fisiológico - bioquímico

- nível de órgão


Mecanismos l.jpg
MECANISMOS

Nível Molecular

- Scavenger radicais livres

- Doação de hidrogênio

- Ligação a alvos biológicos críticos

- Formação de pontes S mistas

Nível Bioquímico - Fisiológico

- Hipóxia : pode agir

  • Interfere na entrada de oxigênio por alterações cardiovasculares

  • Bloqueio da Hb

  • uso do O2 pelo tecido

  • Induz hipóxia local por reações bioquímicas

  • Deprime os centros respiratórios

    -Sulfidril não protéico

    Já existe na célula (endógeno) glutationa


Slide9 l.jpg

- Choque Bioquímico

  • Usado para descrever mudanças bioquímicas que ocorrem quando a célula se adapta ao aumento da concentração de tióis radioprotetores.

  • Pontes S-S entre radioprotetores e membranas alteração estrutural grande na mitocôndria e outras organelas, seguida por alterações bioquímicas , que inclui:

    glicogenólise no fígado

    glicose, síntese protéica

    síntese do DNA

    divisão celular

    A síntese do DNA e da divisão celular aparece com os radioprotetores tempo para a célula reparar-se.

    - Hipotermia

    T radioresistência

    Nível de Órgão

    Estímulo à recuperação da população celular. Renovação dos steam cell.


Slide10 l.jpg

SCREENING DE RADIOPROTETORES

Letalidade de mamíferos em geral camundongos

Fatores que afetam:

- escolha do animal

- toxicidade e via de administração

- dose, taxa de dose

- qualidade da radiação

- tempo entre a droga e a radiação


Crit rios de avalia o l.jpg
Critérios de Avaliação

DrF =

1. Redução de dose DrF

LD 50/30 animais protegidos

LD 50/30 animais não protegidos

DrF = 3,0 animais sobrevivem a doses 3 vezes maiores

2. Análise de Nódulos no Baço

Recuperação do irradiado é acompanhado por nódulos no baço.

O número é inversamente proporcional à dose

3. Cultura de Tecidos

Atividade das células de se reproduzirem


Slide12 l.jpg

Radioprotetores aminotióis

Toxicidade Dose de

DL 50 Proteção

Composto (mg/kg) (mg/kg) DRF

Cisteína 1700 1200 1,7

MEA 200 150 1,7

Cistamina 220 150 1,7

AET 480 400 2,1

WR 638 1120 500 2,0

WR 2721 950 500 2,7

WR 3689 1120 450 2,2

WR 77913 3574 2200 2,0

WR 151327a 785 315 1,9

Mercaptopropionilglicinab 2100 20 1,4

Glutationa 4000 4000 1,3

Dados obtidos pela exposição de camundongos expostos a radiação gama ou X.

Composto injetado i.p.,com exceção da cisteína – i.v.

aPromove substancial proteção para irradiação por neutrons.

bPromove significativa proteção quando tomado após exposição.


Slide13 l.jpg

COMPOSTO FÓMULA ESTRUTURAL

COOH

Cisteína

NH2CHCH2SH

MEA

NH2CH2CH2SH

Cistamina

NH2CH2CH2SSCH2CH2NH2

NH2

NH2CH2CH2SC

AET

NH

WR 2721

NH2CH2CH2CH2NHCH2CH2SPO3H2

WR 3689

CH3NHCH2CH2CH2NHCH2CH2SPO3H2

WR 151327

CH3NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2SPO3H2


Slide14 l.jpg

1. Cisteína

DrF = 1,7 – i.v.

1200 mg/kg camundongo

efeito i.p.

sem efeito oral

2. MEA - Mercaptoetilamino (-CO2 da Cys)

DrF = 1,7 – i.v.

150 mg/kg camundongo

melhor que Cys quando i.p.

tem proteção oral

3. AET

DrF = 2,1 – i.v.

400 mg/kg camundongo

1 dose proteção de 6 horas

baixa proteção oral


Slide15 l.jpg

4. WR 2721 – Ácido S-2-(3-aminopropilamino/etilfosforotioco)

DrF = 2,7 – i.p. camundongo

Dura aprox. 3 horas

Farmacocinética

Metabolismo - NH2CH2-CH2-CH2NHCH2-CH2S-PO3H2 WR 2721

Ação de fosfatases NH2CH2CH2CH2NHCH2CH2S WR 1065

NH2CH2CH2CH2NHCH2CH2S WR 32278

T1/2 = 10 min - parte CLEARANCE

T1/2 = 1 hora - outra parte WR 2721 marcado

2


Slide16 l.jpg

Biodistribuição S-2-(3-aminopropilamino/etilfosforotioco)

  • Fígado, rim, glândulas salivares

  • Intestino delgado, baço

  • Cérebro, coluna, tumores sólidos

    Máxima concentração : 15 min

    Permanece constante de 60 – 90 min

    Proteção não está correlacionada com a concentração


Slide17 l.jpg

TECIDOS PROTEGIDOS OU NÃO PELO WR 2721 S-2-(3-aminopropilamino/etilfosforotioco)

PROTEGIDOS NÃO PROTEGIDOS

Sistema imune cérebro

Medula óssea espinha

Fígado

Pele

Testículos

Glândulas salivares

Intestino delgado

Cólon

Pulmão

Rim

Esôfago

Mucosa oral

indica que o WR 2721 não

atravessa a barreira cerebral


Slide18 l.jpg

O WR 2721 não protege células tumorais em ratos ou camundongos. Por quê?

1200

WR 2721

conc. mM

fígado

soro

tumor

40

20

80

A eficiência dos radioprotetores rapidamente com o do LET

LET = ação direta ação indireta

WR 2721 = Drf = 1,41 para nêutrons LD 50/30

1,32 para nêutrons LD 50/7

Cys = Drf = 1,1 para nêutrons

1,7 para g


Outros radioprotetores l.jpg

Composto Efeito Provável mecanismo de ação

protetor

Composto contendo enxôfre Mecanismo de radicais livres

Dimetiltiocarbamato (DDC) 3 Complexo

Dimetilsulfóxido (DMSO) 2

Tiouréia 1

Derivados de cianetos Hipóxia

Cianeto 2

Hidroxiacetonitrila 3

Manolonitrila 2

Agentes quelantes Desconhecido

EDTA 1

Metabolitos Captura de radicais livres

Glicose 1

Frutose 2

a-cetoglutarato 1

Indutores de hipóxia Hipóxia

Paraminopropiofenona 3 Mudanças na hemoglobina

Monóxido de carbono 2

Etanol 2 Depressor do centro respiratório

Morfina 2

Reserpina 2

Serotonina 3 Alterações hemodinâmicas

Histamina 2

Imunomoduladores Recobrimento do sistema hemopoiético

Glucan 1

Endotoxina 1

Azimexon 1

Levamisol 1 Complexo

Antioxidantes Mecanismos de radiacis livres e

Vitamina E 1 metabolismo do oxigênio

Vitamina A (b-caroteno) 1

Superóxido dismutase 3

Selênio 1

Outros Radioprotetores


Imuno moduladores l.jpg
Imuno - moduladores Provável mecanismo de ação

1. Naturais

- Interferon, BCG, C. Pavrom, Glucan, Endotoxina bacteriana, Interleucina

DrF  1,4

2. Sintéticos

Azimexon % sobrevida 56 % camundongos

Levamisole antioxidante, tem S


Prote o end gena l.jpg
Proteção Endógena Provável mecanismo de ação

Radicais livres aparecem in vivo

processos metabólicos normais, respiração aeróbica. Inflamação, metabolismo de drogas, detoxificação.

radioatividade natural mecanismos de defesa contra radicais livres

Compostos de P.M.

Vitaminas Vit. E protege membranas

Vit. A scavenger de O2

Vit. C solúvel em H2O e sacavenger em comp/ com H2O

Glutationa (GSH) – glutamato – Cys – Gly é radioprotetor

material - sol. em água


Slide22 l.jpg

LIPÍDEOS, PROTEÍNAS Provável mecanismo de ação

REAÇÕES NO DNA

RADICAL LIVRE

REAÇÕES DE ABSORÇÃO

TOCOFEROL

ASCORBATO

BETACAROTENO

GLUTATIONA

DEFESA

ENZIMÁTICA


Slide23 l.jpg

Enzimas Provável mecanismo de ação

GSH co-fator de Glutationa peroxidase [H2O2]

Catalase idem

SOD – Superóxido desmutase

20% 1 H2O2 + O2

SOD em ratos DrF = 1,56

Vit. E na dieta sobrevivência

Selênium ratos 30 dias sobrevivência


Slide24 l.jpg

CATALASE Provável mecanismo de ação

H2O+ O2

SUPERÓXIDO

DISMUTADE

Cu

Zn

O-2 CELULAR

O2 + H2O2

GLUTATIONA

PEROXIDASE

SELÊNIUM

GSSG

GSH

GLUTATIONA

REDUTASE


Tratamentos simult neos l.jpg
TRATAMENTOS SIMULTÂNEOS Provável mecanismo de ação

1. Efeitos cinergéticos tem sido observado 5-metoxitriptamina

(MOT-DrF = 1,6) + AET (DrF = 1,65)

LD50/30 camundongos = 500 10,25 Gy DrF = 2.05

2. Cys (Drf = 1,35) + AET (DrF= 1,65) DrF = 2,15

3. AET + glutationa + serotonina + MEA + Cys DrF= 2,8

4. MPG – 2-mercaptopropriorilglicina

MPG + camundongo após 4h 9Gy (DL 500%) 58% sobrevida

MPG + camundongo após 24h idem 17% sobrevida


Fatores que devem ser considerados l.jpg
FATORES QUE DEVEM SER CONSIDERADOS Provável mecanismo de ação

1. Modelo animal

A resposta à irradiação depende do animal. O camundongo é o mais usado. Outros fatores: cepa, sexo, idade, saúde geral.

2. Toxicidade da droga

É necessário conhecer a toxicidade da droga usada. Após obter DL10 ou DL50, usa-se 1 / 2 ou 2 / 3 da dose

A via + usada i.p.

A via i.v. é usada toxicidade

A via oral não deve ser usada

3. Radiação

A dose e taxa de dose devem ser conhecidas

Calcula-se DL50/30 ou DL100/30

Taxa de dose  04 – 2 Gy/min

Radiação de LET são mais usadas


Slide27 l.jpg

4. Tempo de Pré – Exposição Provável mecanismo de ação

O intervalo entre a administração e a irradiação é variável.

Para a maioria – tempo de melhor resposta 15 a 60 min antes da irradiação

5. Tempo Pós – Irradiação

Em geral 30 dias

Para a síndrome gastrointestinal usa-se 10 Gy 6 dias

30 Gy 2 dias


Radiossensibilizadores l.jpg
RADIOSSENSIBILIZADORES Provável mecanismo de ação

Células hipóxias são importantes para a radioterapia

Desde 1920: tecidos irradiados na ausência de O2 são 2,5 a 3,0 vezes mais resistentes

1953 / 55: Gray e col. Mostraram o “modelo de hipóxia em tumores”

100 – 150mm células hipóxicas viáveis do vaso sanguíneo)

São células cronicamente hipóxicas diferentes das “células agudas hipóxicas” decréscimo de sangue temporário


Exp com c lulas hip xicas l.jpg
Exp. Com células hipóxicas Provável mecanismo de ação

  • Interrupção dos vasos que irrigam o tumor

  • Morte de animais antes da irradiação

1,0

Fração de sorevida

animal respirando

hipóxia

aeróbica

10,5

3000 dose rad


Slide30 l.jpg

Em células humanas tem-se a experiência em HBO (hiperbaric oxigen therapy) – câncer de útero.

SOBREVIDA DE

FRAÇÕES HBO (%) AR (%)

06 frações 42

46

25 frações 50

30 frações 39

HBO é cara e difícil de usar. Daí a necessidade de radiossensibilizadores


1974 adams e col nitroimidasois l.jpg
1974 – ADAMS e col. - Nitroimidasois oxigen therapy) – câncer de útero.

MIS – Misonidazol é o melhor

  • Funciona bem em animais e parece ativo em humanos

  • Tem efeito secundário – neurológico

  • Conc. no tumor é aprox. 20 mg/g muito pouco

  • DEF aprox. 1,1 a 1,3.

    O ideal seria

  • DEF aprox. 2,5

  • Toxicidade 10x menor

  • Ou 10 vezes mais eficiente com a mesma toxicidade


Slide32 l.jpg

MELHORA DO MISONIDAZOL oxigen therapy) – câncer de útero.

  • O que vale é a eletroafinidade

  • Substituição na posição 5 do MIS – tem sido promissor

  • SR 2537 e SR 2553 são 10X menos tóxico com mesma radiossensibilidade

MIS – eletroafinidade radiossensibilidade

N

DL 50/8

17 mg/g

NO2

N

CH2CHOHCH2OCH3

Lipofilicidade

Farmacocinética

toxicidade


Slide33 l.jpg

Penetração noturna oxigen therapy) – câncer de útero.

Eliminação da droga

Neurotoxicidade

Lipofilicidade

(DL 50/2 = 4,9) SR 2508 = CH2CONHCH2OH

(DL 50/2 = 8,9) SR 2555 = CH2CON(CH2CH2OH)2

SR 2508

SR 2555

Tumor em T6

Conc. mM

T após adm.

120 min


Slide34 l.jpg

OUTROS QUIMIOSSENSIBILIZADORES oxigen therapy) – câncer de útero.

  • Cyclophosphamide

  • Melphalan (L-PAM)

  • Benzonidazole

    MECANISMOS DE QUIMIOSSENSIBILIZAÇÃO

  • da GSH (glutationa intracelular)

  • intracelular de “uptake” de L-PAM

  • ligação cruzada (cross – link) do DNA

    MORTE


Slide35 l.jpg

IRRADIAÇÃO: 20 Gy vários tempos após a droga com RX oxigen therapy) – câncer de útero.

CÉLULAS: CHO

DROGAS: 2 mmol / kg de DEM (dietilmaleato) e GSH (glutationa)

10

10-2

GSH

Fração sobrevida

GSH2

N2 + 2x10-4 DEM

N2 + 2x10-7 DEM

10-4

5

10

15

20

25

30

Dose (Gy)


ad