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『 最新の薬物治療について 』 ー SGLT-2 阻害薬を中⼼にー

『 最新の薬物治療について 』 ー SGLT-2 阻害薬を中⼼にー. 症例 検討会 座⻑　三井病院　内科　宮地 真由美先⽣. 2014 年 4 月 14 日（月）　 19:00〜20:30 川越プリンスホテル. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi. 最新の薬物治療について. ●２型糖尿病治療の考え方

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『 最新の薬物治療について 』 ー SGLT-2 阻害薬を中⼼にー

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  1. 『最新の薬物治療について』ーSGLT-2阻害薬を中⼼にー『最新の薬物治療について』ーSGLT-2阻害薬を中⼼にー 症例検討会 座⻑　三井病院　内科　宮地真由美先⽣ 2014年4月14日（月）　19:00〜20:30 川越プリンスホテル 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. 最新の薬物治療について ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●SGLT-2阻害薬の作用機序 糖毒性解除 ●SGLT-2阻害薬の臨床データ tofogliflozinのデータ 他のSGLT-2阻害薬のデータ ●SGLT-2阻害薬の適用症例と課題 メタボの男性 R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

  3. 最新の薬物治療について ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●SGLT-2阻害薬の作用機序 糖毒性解除 ●SGLT-2阻害薬の臨床データ tofogliflozinのデータ 他のSGLT-2阻害薬のデータ ●SGLT-2阻害薬の適用症例と課題 メタボの男性 R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

  4. インスリン非依存状態の治療 食事・運動療法 薬物単独 薬物併用 インスリン強化療法 糖尿病治療ガイド2014-2015

  5. 本邦における経口血糖降下薬とその作用 2型糖尿病の病態 主な作用 種 類 インスリン抵抗性改善系 インスリン抵抗性増大 ビグアナイド薬 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋･肝臓でのインスリン感受性の改善 チアゾリジン薬 インスリン分泌能低下 糖毒性 インスリン分泌促進系 スルホニル尿素薬 インスリン分泌の促進 インスリン作用不足 より速やかなインスリン分泌の促進･食後高血糖の改善 速効型インスリン分泌促進薬 DPP4阻害薬 食後高血糖 食後高血糖改善系 高血糖 α-グルコシダーゼ阻害薬 炭水化物の吸収遅延･食後高血糖の改善 空腹時高血糖 糖尿病治療ガイド2014-2015

  6. 糖尿病治療のパラダイムシフト 低血糖を起こさない糖尿病治療の基本薬の重要性 大血管障害予防 ↓ インスリン感受性＋抵抗性 改善 インスリン分泌能改善 早期からの積極的介入

  7. 食事療法 運動療法 インスリン分泌させる 治療ではない！ 糖尿病の治療の基本は 膵島（膵β細胞）保護！

  8. TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能 －多数例での直接比較成績－ SU薬群のHbA1cの変化 TZD群のHbA1cの変化 （%） （%） 1 1 (n=1,441) (n=1,573) ベースラインからの変化 ベースラインからの変化 (n=230) (n=48) 0 0 (n=181) (n=39) (n=232) (n=272) (n=301) (n=313) (n=1,456) (n=178) (n=250) (n=115) -1 -1 (n=317) (n=250) (n=297) (n=249) -2 -2 （年） （年） 5 6 10 5 6 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 CHICAGO 　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ PERISCOPE 　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ Tanｱｸﾄｽ vs. ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ Hanefeld　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ ADOPT 　　　　 ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝvs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ RECORD ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝvs.SU薬 Rosenstock　ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ Charbonnel　 ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ Alvarsson　ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ　 AlvarssonSU薬 UKPDS　 ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ　 DeFronzo.A.R. et al: American Journal of Medicine, 123, S38, 2010

  9. 糖尿病発症予防介入試験 *:エンドポイントとして設定あり Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,20102:16-22, 2010.

  10. DPP4阻害薬 と メトホルミンまたはピオグリタゾン を併用した838例 2009年度から2012年度の４年間に埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科外来にて処方した症例を解析した（他の併用薬使用例やインスリン併用例、中断例も含む）。DPP4阻害薬＋メトホルミンの564例では44.7%がHbA1c値が7%未満を達成。DPP4阻害薬＋ピオグリタゾンの274例でも44.6%が7%未満を達成。 日経メディカル2014年３月号:51

  11. ●脂質管理 2012年7月1日より(動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版) LDL-C(F式)は臨床診療においては　間接計算法を用いる！ ●血圧管理 腎症分類 2014年より　3a期、3b期は　３期に統一される 2014年4月1日より JSH2014により　糖尿病腎症においても　 血圧管理目標は130/80mmHg未満となる 　（125/75mmHg未満がなくなる）

  12. 最新の薬物治療について ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●SGLT-2阻害薬の作用機序 糖毒性解除 ●SGLT-2阻害薬の臨床データ tofogliflozinのデータ 他のSGLT-2阻害薬のデータ ●SGLT-2阻害薬の適用症例と課題 メタボの男性 R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

  13. SGLT2阻害剤の起源 フロリジン 1835年：リンゴの木の樹皮から「フロリジン」が発見される 1886年：フロリジンは尿糖を誘発することが明らかにされる 1970年：糖尿病動物で血糖を下げる研究用試薬として用いられる 1987年：糖尿病ラットのインスリン抵抗性を改善させる 臨床的、実用的なSGLT2阻害剤はすべてフロリジンの誘導体 フロリジンの構造 稲垣 暢也 編:糖尿病治療薬のサイエンス 第1版 南山堂:174,2012より作成 大久保 博史ほか:細胞工学 31(5):548,2012

  14. Rates of whole-body insulin-mediated tissue glucose uptake during +80 mU/mL (solid bars) and +160 mU/mL (open bars) euglycemic insulin clamp studies performed in four groups of awake, unstressed, chronically catheterized rats: sham-operated controls (Con), partially (90%) pancreatectomized diabetic rats (Panx), and partially pancreatectomized diabetic rats treated with phlorizin for 6 weeks (+Phlor) and again after discontinuation of the phlorizin for 2 weeks (- Phlor). *p < 0.01 versus Con. Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo RA. 「糖毒性」の概念 J Clin Invest 1987;79: 1510

  15. 選択的SGLT2阻害剤 Me Et O Me O O O O F O HO HO S HO OH OH HO HO HO OH OH OH OH MeO Me OEt CI F OEt O S O S HO HO HO OH OH HO OH HO HO OH OH OH フロリジン • 国内で承認済又は開発中の主なSGLT2阻害剤（2014年4月現在） トホグリフロジン カナグリフロジン エンパグリフロジン ダパグリフロジン イプラグリフロジン ルセオグリフロジン 2014年3月24日承認 2014年3月24日承認 中外 3 Liu JJ et al.:Diabetes 61(9):2199,2012より改変 New Current 24(15):2,2013より改変

  16. SGLT(Sodiumglucose co-transporter)：ナトリウム・グルコース共輸送体とは SGLT：ナトリウム・グルコース共輸送体 近位尿細管 血管 再吸収 糸球体で濾過されたグルコースは近位尿細管で再吸収される。 SGLTはその再吸収に関わる蛋白質。

  17. SGLTの種類 • SGLTサブタイプ別の発現組織と機能など 大久保 博史ほか:細胞工学 31(5):548,2012より作成

  18. 糸球体で濾過されたグルコースは近位尿細管前半部でSGLT2により90％が再吸収され、後半部でSGLT1により10％が再吸収される糸球体で濾過されたグルコースは近位尿細管前半部でSGLT2により90％が再吸収され、後半部でSGLT1により10％が再吸収される • 腎近位尿細管におけるグルコースの再吸収機構 糸球体 S1 遠位尿細管 近位曲尿細管 SGLT2により 約90%再吸収 集合管 S2 近位直尿細管 SGLT1により 約10%再吸収 S3 ヘンレループ Bailey CJ.:TrendsPharmacolSci 32(2):63,2011より改変

  19. SGLT遺伝子異常による疾患 前川 聡･柏木 厚典:月刊糖尿病 4:113,2012より改変

  20. 現在承認済又は開発中のSGLT2阻害剤の中で、トホグリフロジンは最も高いSGLT2選択性を示す現在承認済又は開発中のSGLT2阻害剤の中で、トホグリフロジンは最も高いSGLT2選択性を示す Me O Et Me O O O O F O HO HO S HO OH OH HO HO OH HO OH OH OH Me OEt MeO Cl F OEt S O O S HO HO HO OH HO OH OH HO HO OH OH OH • 国内承認済又は開発中のSGLT2阻害剤のSGLT2選択性（in vitro） トホグリフロジン Canagliflozin Empagliflozin ダパグリフロジン イプラグリフロジン ルセオグリフロジン Liu JJ et al.:Diabetes 61(9):2199,2012より改変 【方法】培養細胞（CHO、HEK293又はCOS-7）に発現した7種類のヒトSGLTsに対するトホグリフロジン及びSGLT阻害薬の阻害活性を糖（methyl-α-D-glucopyranoside、フルクトース又はミオイノシトール）のNa＋依存的な取り込みを指標に検討した。 Suzuki M et al.:J Pharmacol Exp Ther 341(3):692,2012

  21. SGLT2阻害により、グルコースの再吸収量は大幅に減少し、尿中に排泄されるSGLT2阻害により、グルコースの再吸収量は大幅に減少し、尿中に排泄される 通常時 SGLT2阻害時 (180L/日)(1000mg/L)=180g/日 (180L/日)(1000mg/L)=180g/日 SGLT2 SGLT2 SGLT1 SGLT1 S3 S3 S1 S1 ～160g/日 90% 0g/日 ～20g/日 10% ～120g/日 100% 排泄 されない 60g/日 排泄 Abdul-GhaniMA et al.:Diabetes 62(10):3324,2013

  22. 最新の薬物治療について ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●SGLT-2阻害薬の作用機序 糖毒性解除 ●SGLT-2阻害薬の臨床データ tofogliflozinのデータ 他のSGLT-2阻害薬のデータ ●SGLT-2阻害薬の適用症例と課題 メタボの男性 R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

  23. 有効性について

  24. アプルウェイは用量依存的に1日尿糖排泄量を増やすアプルウェイは用量依存的に1日尿糖排泄量を増やす • 1日尿糖排泄量の変化量（12週時） (mmol/24hr) 600 日本人 500 全体 １日累積尿糖排泄量 400 300 200 100 0 -100 プラセボ 2.5mg 5mg 10mg 20mg 40mg -200 n 12 63 11 64 12 63 12 65 11 59 13 66 最小二乗平均 -22.93 16.94 181.16 217.88 357.08 272.31 391.27 346.20 422.00 395.98 450.51 402.87 最小二乗平均±95%信頼区間 【対象】 食事療法・運動療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人及び外国人2型糖尿病患者398例 【方法】本剤5用量（2.5、5、10、20、40mg）又はプラセボを1日1回12週間経口投与し、1日累積尿糖排泄量を検討した。 社内資料:2型糖尿病患者を対象とした用量設定のための国際共同試験(BC21587) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  25. 被験者背景（CSG003JP） 単独療法　短期 ※平均値 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  26. アプルウェイはHbA1cを約1.0%低下させる • HbA1c変化量の推移（CSG003JP） (%) 0.5 プラセボ (n=56) 20mg (n=58) 0.0 HbA1c変化量 -0.5 -1.0 -1.5 0 4 8 12 16 20 24 (週) 最小二乗平均±95％信頼区間 投与期間 ベースラインは平均値、その他は最小二乗平均、*p<0.0001 共分散分析 LOCF（欠測値を最終観察値で補完する方法） 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  27. アプルウェイは空腹時血糖を約35mg/dL低下させるアプルウェイは空腹時血糖を約35mg/dL低下させる • 空腹時血糖変化量の推移（CSG003JP） (mg/dL) 5 0 -5 空腹時血糖変化量 プラセボ (n=56) 20mg (n=58) -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 0 4 8 12 16 20 24 (週) 最小二乗平均±95％信頼区間 投与期間 最小二乗平均、*p<0.0001 共分散分析 LOCF（欠測値を最終観察値で補完する方法） 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  28. アプルウェイは食後血糖を減少させる • 食後2時間血糖変化量（24週時） プラセボ 237.7 （n＝48） 20mg 246.6 （n＝56） ベースライン (mg/dL) 0 -3.3 -20 食後２時間血糖変化量 -40 -60 -80 -71.0 -100 -120 -140 平均値±標準偏差 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  29. アプルウェイは体重を約2.9kg減少させる • 体重変化量の推移（CSG003JP） (kg) 1.0 0.0 プラセボ (n=56) 20mg (n=58) 体重変化量 -1.0 -2.0 -3.0 -4.0 0 4 8 12 16 20 24 (週) 最小二乗平均±95％信頼区間 投与期間 最小二乗平均、*p<0.0001 共分散分析 LOCF（欠測値を最終観察値で補完する方法） 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  30. 被験者背景（CSG004JP） 単独療法　長期 ※平均値 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP)

  31. アプルウェイは52週にわたり安定したHbA1c低下作用を示すアプルウェイは52週にわたり安定したHbA1c低下作用を示す • HbA1c変化量の推移（CSG004JP） (%) 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 20mg HbA1c変化量 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 (週) 投与期間 平均値±標準偏差 平均値 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP)

  32. アプルウェイは52週にわたり安定した空腹時血糖低下作用を示すアプルウェイは52週にわたり安定した空腹時血糖低下作用を示す • 空腹時血糖変化量の推移（CSG004JP） (mg/dL) 10 0 -10 空腹時血糖変化量 -20 -30 20mg -40 -50 -60 -70 -80 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 (週) 投与期間 平均値±標準偏差 平均値 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP)

  33. アプルウェイは52週にわたり安定した体重減少効果を示すアプルウェイは52週にわたり安定した体重減少効果を示す • 体重変化量の推移（CSG004JP） (kg) 1.0 0.0 -1.0 -2.0 体重変化量 -3.0 20mg -4.0 -5.0 -6.0 -7.0 -8.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 (週) 投与期間 平均値±標準偏差 平均値 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP)

  34. 被験者背景（CSG005JP） 併用療法　長期 ※平均値 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP)

  35. アプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、HbA1cを低下させるアプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、HbA1cを低下させる • 併用薬別のHbA1c変化量（52週時）（CSG005JP） 20mg BG TZD α-GI DPP4i 全患者 SU グリニド BL 8.24 8.18 7.70 8.13 8.14 8.38 8.13 (％) n=29 n=5 n=29 n=30 n=27 n=32 n=152 0.00 -0.50 -0.70 -0.71 -0.74 -0.78 -0.77 -0.84 -0.84 HbA1c変化量 -1.00 -1.50 平均値±標準偏差 -2.00 SU:スルホニルウレア剤、グリニド:速効型インスリン分泌促進薬、BG:ビグアナイド薬、TZD:チアゾリジン薬、α-GI:α- グルコシダーゼ阻害薬、DPP4i:DPP4 阻害薬 BL:ベースライン 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP)

  36. アプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、空腹時血糖を低下させるアプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、空腹時血糖を低下させる • 併用薬別の空腹時血糖変化量（52週時）（CSG005JP） 20mg BG TZD α-GI DPP4i 全患者 SU グリニド BL 170.9 170.5 150.2 160.0 164.2 171.1 163.8 (mg/dL) n=29 n=5 n=29 n=30 n=26 n=32 n=151 0 空腹時血糖変化量 -20 -22.9 -30.4 -31.5 -31.2 -32.6 -33.6 -40 -37.6 -60 平均値±標準偏差 -80 SU:スルホニルウレア剤、グリニド:速効型インスリン分泌促進薬、BG:ビグアナイド薬、TZD:チアゾリジン薬、α-GI:α- グルコシダーゼ阻害薬、DPP4i:DPP4 阻害薬 BL:ベースライン 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP)

  37. アプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、体重を減少させるアプルウェイはあらゆる経口血糖降下薬との併用により、体重を減少させる • 併用薬別の体重変化量（52週時）（CSG005JP） 20mg BG TZD α-GI DPP4i 全患者 SU グリニド BL 63.9 65.5 67.3 72.8 66.7 70.4 68.1 (kg) n=29 n=5 n=29 n=30 n=27 n=32 n=152 0 -1.50 -2 -2.42 -2.51 体重変化量 -2.46 -2.69 -2.94 -3.03 -4 -6 平均値±標準偏差 -8 SU:スルホニルウレア剤、グリニド:速効型インスリン分泌促進薬、BG:ビグアナイド薬、TZD:チアゾリジン薬、α-GI:α- グルコシダーゼ阻害薬、DPP4i:DPP4 阻害薬 BL:ベースライン 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP)

  38. アプルウェイの血圧・尿酸・脂質への影響 • 代謝関連パラメータ変化量（24週時）（CSG003JP） mg/dL、平均値±標準偏差 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  39. アプルウェイによりアディポネクチンの上昇が認められたアプルウェイによりアディポネクチンの上昇が認められた • 血中アディポネクチン変化量の推移（CSG003JP） （μg/mL） 4 血中アディポネクチン変化量 3 プラセボ (n=56) 20mg (n=58) 2 1 0 -1 -2 -3 ベースライン 24週 平均値±標準偏差 平均値±標準偏差 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  40. SGLT2阻害剤の脂肪組織に与える影響 • ダパグリフロジン海外第Ⅲ相試験 Dapa10mg+Met n=37, n=30 プラセボ+Met n=91, n=79 Dapa10mg+Met n=89, n=82 プラセボ+Met n=42, n=37 (kg) (cm3) 0.0 200 -0.74 -39.2 -0.5 脂肪組織容積変化量 0 -1.0 -0.6 体重変化量 -1.5 -121.4 -297.5‡ -200 -2.22* -2.0 -306.4§ -400 -2.5 -3.0 -1.1 † -600 体脂肪量 除脂肪量 内臓脂肪 皮下脂肪 -3.5 -4.0 -800 調整平均±95％信頼区間 *p=0.0001, †p=0.0211, ‡p=0.0084, §p=0.0385 Hochberg法 【対象】メトホルミンで血糖コントロールが不十分な2 型糖尿病患者182 例 【方法】ダパグリフロジン10mg およびメトホルミンを1日1回24週間経口投与した Met:メトホルミン、Dapa:ダパグリフロジン BolinderJ et al.:JClin EndocrinolMetab 97(3):1020,2012

  41. アプルウェイのHOMA-IR及びHOMA-βへの影響 • HOMA-IR及びHOMA-β変化量の推移（CSG003JP) プラセボ (n=56) 20mg (n=58) 6 35 HOMA-IR HOMA-β 30 25 4 20 15 2 10 5 HOMA-β変化量 HOMA-IR変化量 0 0 -5 -2 -10 -15 -4 -20 -25 -30 -6 24週 ベースライン ベースライン 24週 平均値±標準偏差 平均値±標準偏差 平均値±標準偏差 平均値±標準偏差 LOCF（欠測値を最終観察値で補完する方法） 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP)

  42. SGLT2阻害剤は確実な食後血糖低下効果が得られるSGLT2阻害剤は確実な食後血糖低下効果が得られる 0 -1 -2 -3 -4 • SGLT2阻害剤又はDPP4阻害薬投与時の食後血糖 食後2時間血糖変化量(52週時) 食後血糖推移 BL (mmol/L) BL (mg/dL) 16.0 289.0 16.4 294.6 Sita 100mg Cana 300mg (mmol/L) ベースライン 52週時 (mmol/L) 18 食後2時間血糖変化量 16 14 血糖値 12 10 -2.2 (-39.9 mg/dL) 8 -3.3 (-58.5 mg/dL) 6 0 1 2 3 0 1 2 3 (時間) Sita100mg Cana 300mg 投与後経過時間 平均値±標準誤差 最小二乗平均±標準誤差 • 【対象】メトホルミンとSU薬の併用療法で効果不十分な2型糖尿病患者755例 • 【方法】メトホルミンとSU薬に、カナグリフロジン300mgまたはシタグリプチン100mgのいずれかを1日1回52週間併用投与した。 Sita:シタグリプチン、Cana:カナグリフロジン BL:ベースライン Schernthaner G et al.:Diabetes Care36(9):2508,2013

  43. 安全性について

  44. 重症度別の低血糖（CSG003JP～005JP） 発現例数（発現率） ※いずれもスルホニルウレア剤併用群 • 重症度の判定基準 • 軽　度：被験者の通常の活動に支障をきたさない程度のもの(①、②のいずれか、もしくは両方が該当する場合) • ① 食物摂取、グルカゴン又はグルコースを投与した場合に速やかに解消する低血糖症状 • ② 自己血糖測定、もしくは臨床検査中央測定により、血糖値が50 mg/dL以下を示す場合 • 中等度：被験者の通常の活動に支障をきたす程度のもの • 高　度：被験者の通常の活動を完全に妨げ、処置又は治験薬の投与中止が避けられないもの 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP) 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP) 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  45. 関心のある有害事象（CSG003JP～005JP） 発現例数（発現率） 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP) 承認時評価資料:第Ⅲ相 単独療法長期投与試験(CSG004JP) 承認時評価資料:第Ⅲ相 併用療法長期投与試験(CSG005JP) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  46. 赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット（CSG003JP）赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット（CSG003JP） 0.4 15 0.3 10 0.2 5 0.1 0 0.0 -5 -0.1 -10 -0.2 -15 -0.3 -0.4 -20 20 24 20 24 0 ４ ８ 12 16 0 ４ ８ 12 16 フォローアップ 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 -0.01 -0.02 -0.03 -0.04 -0.05 20 24 0 ４ ８ 12 16 フォローアップ (g/L) (×1012/L) 赤血球数変化量 ヘモグロビン濃度変化量 フォローアップ (週) (週) 投与期間 投与期間 (fraction) ヘマトクリット値変化量 プラセボ(n=56) 10mg (n=58) 20mg (n=58) 40mg (n=58) 平均値±標準偏差 (週) 投与期間 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  47. 総ケトン体、アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸 （CSG003JP） 500 400 300 200 100 0 -100 -200 20 24 20 24 0 ４ ８ 12 16 0 ４ ８ 12 16 フォローアップ フォローアップ 20 24 0 ４ ８ 12 16 フォローアップ 総ケトン体変化量 アセト酢酸変化量 (μmol/L) (μmol/L) 125 100 75 50 25 0 -25 -50 -75 (週) (週) 投与期間 投与期間 (μmol/L) βヒドロキシ酪酸変化量 350 300 250 プラセボ(n=56) 200 10mg (n=58) 150 100 20mg (n=58) 50 0 40mg (n=58) -50 -100 -150 平均値±標準偏差 (週) 投与期間 承認時評価資料:第Ⅱ/Ⅲ相 単独療法プラセボ対照二重盲検比較試験(CSG003JP) 注) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

  48. 尿糖排泄量と腎機能の関係（BP22321試験） 腎機能が悪いと有効性が減弱！ (g) （mmol） 160 最小二乗法による近似直線 800 (y=4.75x-24.9, p<0.0001) 1日累積尿糖排泄量 1日累積尿糖排泄量 120 600 80 400 40 200 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 110 130 150 (mL/min/1.73m2) eGFRMDRD 【対象】正常な腎機能を有する及び種々の腎機能障害を有する2型糖尿病患者36例 【方法】本剤20mgを単回経口投与し、1日累積尿糖排泄量を検討した。 社内資料:第Ⅰ相 腎機能障害を有する2型糖尿病患者を対象とした単回投与試験(海外BP22321)

  49. 脳梗塞に注意！

  50. 最初の１ヶ月は心筋梗塞に注意！

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