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Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES

Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES. Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND. Immunité innée non spécifique. Immunité acquise spécifique. Humorale. Cellulaire. BCR. TCR. Immunoglobuline (Igg) de surface du lymphocyte B. reconnaissant peptides +

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Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES

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Presentation Transcript

  1. Pathologie auto-immuneASPECTSEPIDEMIOLOGIQUES& ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND

  2. Immunité innée non spécifique Immunité acquise spécifique Humorale Cellulaire BCR TCR Immunoglobuline (Igg) de surface du lymphocyte B reconnaissant peptides + * HLA classe I = CD8 * HLA classe II = CD4 Diversité des répertoires T et B Auto-immunité/auto-réactivité

  3. Auto-immunité/auto-réactivité Diversité des répertoires T et B Antigènes du soi Auto-immunité « physiologique » Maladies Auto-immunes Rupture de la tolérance au soi

  4. Maladies auto-immunes: Définition Maladies au cours desquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d’une réaction immunitaire acquise (ou adaptative) (B et/ou T) vis à vis des constituants du soi

  5. Spécifiques d’organe • Endocrinopathies * Thyroïdites: Hashimoto, Basedow * Diabète insulino-dépendant (DID) * Maladie d’Addison • Tube digestif/foie * Maladie de Biermer * Maladie coeliaque * Cirrhose biliaire primitive (CBP) * Hépatites auto-immunes • Rein * Syndrome de Goodpasture • Peau * Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo • Systéme nerveux et muscle * Myasthénie * Sclérose en plaques (SEP) * Guillain Barré • Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)….. Maladies auto-immunes humaines: classification Non spécifiques d’organe • Lupus érythémateux disséminé (LED) • Sclérodermie • Polymyosite • Polyarthrite rhumatoïde (PR) • Syndrome sec (Sjögren) • Angéites avec auto-anticorps

  6. Maladies auto-immunes modéles animaux

  7. Critères de Witebsky (1957) • Présence d’auto-Ac ou de cellules T auto-réactives • Identification de l’antigène cible • Reproduction expérimentale animale par transfert • Auto-Ac • Cellules T auto-réactives • Reproduction expérimentale par injection d’auto-Ag • Suppression de la maladie par traitement immunosuppresseur

  8. myéline rétine surrénales myocarde estomac collagène rein testicule ovaire ... Auto-immunité: immunisation contre le soi Glande THYROIDE + adjuvant lymphocytes auto-réactifs induits rôle * du fond génétique * de l’antigène Activation du système immunitaire indépendante de l’organe cible THYROÏDITE AUTOANTICORPS ANTI-THYROGLUBULINE Rose and Witebski, 1956

  9. Tolérance au soi • = mécanismes empêchant maturation ou activation des lymphocytes auto-réactifs • processus actif, antigène dépendant • centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou périphérique (au niveau des lymphocytes matures) • T ou B • 3 mécanismes principaux: • * élimination = délétion • * inactivation = anergie • * inhibition = suppression

  10. Acteurs cellulaires de la réponse immunitaire acquise TR Cytotoxicité + - TC + HLA classe II APC TH = + Peptide Antigène TCR B + + Anticorps

  11. T cell recognition of a peptide-MHC complex In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66

  12. Accessory molecules of T lymphocytes In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114

  13. Lympho T Lympho T APC APC activation Anergie Second signal Second signal Peptide auto-antigène Lympho T Lympho T APC Suppression APC Anergie + - Second signal Treg Pas de second signal mort cellulaire post activation (Fas-FasL)

  14. Cellules présentatrices Ignorance + Tolérance T-dépendante Délétion Délétion Anergie Suppression Maladies auto-immunes Lymphocytes T auto-réactif + Thymus Périphérie Lymphocytes B auto-réactif

  15. Mécanismes de l’autoimmunisation (1)Rupture de tolérance T centrale mutation du gène AIRE Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED) AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription régulant l’expression par les cellules médullaires de l’épithélium thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….)

  16. Mécanismes de l’autoimmunisation (2) Rupture de tolérance T périphérique • Défaut de délétion - mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr) ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED • Défaut d’anergie - expression « inappropriée » des CMH classe II (ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes) - sur-expression de molécules co-stimulatrices par les cellules présentatrices rôle de cytokines (IL2, IFN ..)

  17. maladie auto-immune spontanée Modèle animal Lymphocytes T de souris normale maladie auto-immune atténuée, retardée ou absente Modèle animal Mécanismes de l’autoimmunisation (2bis) Rupture de tolérance T périphérique • Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices

  18. Mécanismes de l’autoimmunisation (3)liés à l’antigène - libération d’auto-antigènes «cachés» (syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques) - auto-antigène modifié • Par toxique/médicament: hématie/Aldomet, plaquette/héparine • Par agent infectieux : hématie/mycoplasme • Lors de processus physiologiques: apoptose et corps apoptotiques - réaction croisée (mimétisme moléculaire) - RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules myocardiques - Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD

  19. Clustering d’autoantigénes à la surface des structures apoptotiques APOPTOTIC BODIES : Nucleosomes Ro (60 kDa) La Sm U1-70 kDa Ku/DNA-PK M i-2 PARP NUMA Apoptotic Cell SM ALL BLEBS : Ro (52 kDa) Ribosomal P Calreticulin Fodrin Jo-1 ENTIRE SURFACE MEMBRANE: C1q PS-protein complexes

  20. L’apoptose modifie certains autoantigènes

  21. Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3: 735-746

  22. Mécanismes d’autoimmunisation (4): rôle du lymphocyte B Signaux de mort (FasL, 4-1BBL) MORT Souris transgénique BCL-2 SURVIE Signaux de survie NFKB (BAFF, CD40L, CD70) Virus d’Epstein Barr, super-antigènes

  23. Mécanismes des lésionsMaladies auto-immunes « TH1 » Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2) et macrophage (INF) Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE) Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant = encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de macrophages + démyélinisation évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBP peptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec HLA/TCR traitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une anergie des TH1 vis à vis de la MBP native

  24. Mécanismes des lésionsMaladies auto-immunes « TH2 » Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6) Rôle des auto-anticorps par: • Activation du complément • Opsonisation • ADCC (Cytotoxicité dépendante d’anticorps (NK, monocytes) • Action sur un récepteur cellulaire: - activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow) - inhibitrice (anti-récepteur de l’acétyl-choline et myasthénie) • Formation de complexes immuns • dans la circulation • Fixés in situ : antigènes membranaires (Goodpasture, Pemphigus) antigènes « plantés »  Maladie avec autoanticorps  Maladie par autoanticorps

  25. Les 4 types d’hypersensibilité Immunologie aide mémoire illustré. De Boeck Université edit. 1995, p.91

  26. Rein et lupus : rôle des complexes immuns circulants et des anti-DNA polyspécifiques B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368

  27. Maladies auto-immunesEPIDEMIOLOGiEfacteurs prédisposants

  28. Epidémiologie (1)Incidence / Prévalence Prévalence globale : 5 à 10% population générale

  29. Epidémiologie (2)Sexe – ratio (F/H)  Prédominance féminine

  30. Epidémiologie (3): Facteurs génétiques • Etudes familiales • Fréquence formes familiales LED 8-10% risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale • Taux de concordance chez jumeaux monozygotes : • PR 25-40% • LED 20-30% (dizygotes 2%)

  31. EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID)

  32. MUTATIONS et AUTOIMMUNITé

  33. Epidémiologie (4): Facteurs génétiques 2. Etude génétique intra-familiale Association de génes candidats Clonage positionnel Clonage positionnel à partir de gènes candidats 3. Modèles murins Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance) augmentant (diminuant) la probabilité d’exprimer une maladie donnée sans être, à eux seuls, déterminants

  34. Epidémiologie (5): Facteurs génétiques Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexes • gènes du CMH • Multiples gènes non-CMH certains « immunologiques », d’autres liés à l’organe cible Gènes de susceptibilité/gènes de résistance Regroupés en loci partagés entre différentes maladies Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à l’origine d’un phénotype donné

  35. Epidémiologie (6): Facteurs génétiques CMH et maladies auto-immunes HLA (risque relatif) HLA-DQ PR DR4 (6) DQA1*0301DQB1*0301* Pemphigus Vulgaire DQA1*0101/DQB1*0201* Diabète type I DR3 (5) DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.) DR4 (5-6) DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.) DR3/DR4 (20) DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.) (40 à 50% des malades vs 5% pop. nle) (DQ3.2 ds pop. nle=27% ) Maladie Coeliaque DR3 (10) DQA1*0501/DQB1*0201* SEP DQA1*0102/DQB1*0602* Sjögren DR3 (10) Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100)

  36. Arg78 Asp57 HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1 chain chain Ser, Ala ou Val Chaîne  sans ac. aspartique en 57 + peptide du soi = lésion Chaîne  avec ac. aspartique en 57 + peptide du soi = protection

  37. Epidémiologie (7): Facteurs génétiques Gènes CMH Candidats Maladie Diverses Diabète, LED ? LED LED, Diabète Fonction Ag presentation Peptide transporter Immune Complex Solubilisation Inflammation Gene Class II and I TAP C4, C2, B TNF

  38. Régions Chromosomiques en liaison au Lupus érythémateux (LED) Chromosome Localisation Nom du locus Gènes candidats 1 1q23 FCGR2A FCGR2B FCGR3A 1 1q25-31 1 1q41-42 SLEB1 PARP 2 2q35-37 SLEB2 PDCD1 4 4q16-15.2 SLEB3 PDCD1 6 6p11-21 MHC 16 16q12 MHC

  39. Ag presentation Ag recognition AutoAg Ag elimination Immunoregulation MHC class II Gm, Km, VH, Va, Vb Ro, pro-insuline …. MBP, CR1, C4, C2 Cytokines, activation (CD40L, CTLA-4, BAFF…) survie (Fas, FasL, BcL2) Epidémiologie (7): Facteurs génétiques gènes candidats

  40. LED: les différents groupes de gènes impliqués

  41. Epidémiologie (8) lymphocyte Facteurs d’environnement Terrain génétique TOLERANCE Cellule cible Autoantigène Lymphocytes T activés

  42. Epidémiologie (9)Facteurs environnementaux • Endocriniens • Hormones sexuelles : Oestrogènes • Période d’activité génitale • Rôle aggravant de la grossesse • et des oestrogènes exogènes (contraception, THS) Androgènes • Klinefelter • Modèles animaux • Prolactine

  43. Epidémiologie (10)Facteurs environnementaux • Infections • Pro • Bactériennes(RAA et streptocoque, Arthrites et mycobacterium tuberculosis) • Virales(EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1; rétrovirus endogènes ?) • Parasites(Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas)) Par: activation polyclonale, inflammation et hyper-expression de co-stimulateurs, modification d’antigènes du soi • Anti : gradient nord/sud

  44. Cellules TH1 lymphocyte activé < < < < virus Scérose en plaques: HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL SANG PÉRIPHÉRIQUE + Terrain génétique

  45. Relation inverse entre l’incidence des maladies infectieuses et celle des maladies auto-immunes Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920

  46. Gradient Nord-Sud de prévalence de la SEP et du DID Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920

  47. Epidémiologie (11)Facteurs environnementaux • Exposition solaire (UV) • Médicaments • Lupus induit et anti-TNFalpha • Sclérodermie et coupe-faim • Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés) • PR et Interféron • Vascularites à ANCA • Toxiques • Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène) • Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle • Vascularites et silice

  48. Maladies auto-immunesPRINCIPES du TRAITEMENT

  49. Principes du traitement des maladies autoimmunes (1) • Traiter l’inflammation • Corticoïdes • anti-TNF • IL1Ra, IL10, IL6R Mab

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