第一节房室模型的概念

第一节房室模型的概念 从速度论角度出发：药物的体内过程一房室模型二房室模型

房室模型的动力学特征 • 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的。 • 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称为一级反应,用数学式表达为: • dx • ── = - k x1 = - k x • dt • 上式中x为反应物的量,dx/dt表示反应速度,k为速度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。

零级与二级反应 • 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级反应,用数学式表达为: • dx • ── = - k x0= - k • dt • 若反应速度与反应物的量的二次方成正比,则称为二级反应,用数学式表达为: • dx • ── = - k x2 • dt • k为N级反应的速度常数。

二.拉普拉斯变换(Laplace transform) • 拉氏变换拉氏逆变换 • f(t) ────→ L〔f(t)〕─→ F(s) ────→ L-1〔F(s)〕 • 原函数象函数象原函数其定义为:将原函数乘以 e-st,然后从0→∞积分即得象函数。

几种常见函数的拉氏变换: • 1. 常数A的拉氏变换 • L〔A〕= ∫ Ae-stdt = ∫ -A/S de-st • = -A/S e-st│= 0 - (-A/S) = A/S • 2. 指数函数e-at的拉氏变换 • L(e-at) = ∫ e-ate-stdt = ∫ e-(a+s)tdt • = -1/(s+a)e-(a+s)tdt┃ • = 0 -〔-1/(s+a)〕= 1/(s+a)

导数与和的拉氏变换 • 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变换 • L〔df(t)/dt 〕= ∫df(t)/dt e-stdt = ∫e-stdf(t) • = e-stf(t)┃0∞- ∫f(t)de-st • = 0 - f(0) - ∫-s e-stf(t)dt • = SX - f(0) • 4. 和的拉氏变换 • L〔f1(t)+f2(t)〕= L〔f1(t)〕+ L〔f2(t)〕

三. 房室模型的判别与选择 • 1.残差平方和法 Re= Ci为实测浓度，为拟合浓度，Re→0最好 • 2.拟合度法：r2→1 最好 • 3.AIC法：AIC=NlnRe + 2P

关于房室模型拟合中的权重问题 • 1 Wi=1 • 2 Wi=1/Ci • 3 Wi=1/Ci2

四药动学参数的生理及临床意义 • 1 tmax与 Cmax • 二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度（Cmax），达到Cmax所需时间为浓度达峰时间tmax。

2 表观分布容积 • Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比，其本身并不代表真实的容积，只反映药物在体内分布的广窄的程度 • Vd=X0/C

3 消除速率常数和消除半衰期 • 是指药物从体内消除速率的一个重要指标。 • t1/2=0.693/k

4 药-时曲线下面积 AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可用梯形面积法进行估算，它是评价药物吸收程度的一个指标，曲线上至少要有十个点，修正面积占总面积的15%以内。

5 生物利用度 • 指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。 • 绝对生物利用度F= • 相对生物利用度F=

6 清除率 • Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另一个重要指标 • Cl = k·Vd

第二节一房室模型 • 一房室模型是一种最简单的房室模型,将整个机体描述为动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如下: • 1. 药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡 • 2. 达到动态平衡后各组织部位的药量不等 • 3. 药物在体内按一级过程消除 • 4. logc-t呈直线关系 • log c • t

一室模型静脉注射 • 药物经快速静注(bolus),药物在体内迅速达到动态平衡, 此时把整个机体看作一房室模型,其模型如下: • X0 k • 图1.一房室模型静脉注射示意图 X

公式推导

半衰期的计算

二、静脉滴注给药动力学 由模型经拉氏变换：整理得 s( ) C=

静注滴注血药浓度与时间的关系 • 图2.静注滴注血药浓度与时间的关系图3.Css与k0的关系

动力学特征 • ①血药浓度随时间而增加，当t→∞，e－kt→0 • 血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为Css=K0/VK • ②从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度k0，Css与k0成正比关系 • ③达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当t=0.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水平的90%，经6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。 • ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk，k0变大，则Css平行上升，时间不变。

（二）静脉滴注给药的药动学参数计算 ， 1．达稳态后停止滴注拉氏变换得经整理得图4 静脉滴注的血药浓度-时间曲线 t′为滴注后时间经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。

尚未达到稳态时停止滴注 2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。

三、静脉注射加静脉滴注给药动力学 • 临床上对于t1/2较长的药物采用iv+inf给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予静注负荷剂量x2（loading dose），要使血浓达到期望的水平Css，其负荷剂量x2=CssV，为维持该水平所需要的静滴速度为k0=CssVk，则ivgtt后体内药量的时间过程的公式为 (iv项) (inf. 项) 当t→∞时，x→x2，e－kt→0 即为负荷剂量的计算方法。

四、血管外给药的动力学 体内药量变化为: 吸收部位药量变化为

血药外给药的药动学特征 • （1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相减而成C=Ie－kt－ • （2）双指数曲线中因为ka>k，当t→∞时，先趋于零，所以以曲线末端的几个点（一般为5个）做线性回归得C=Ie－kt为清除相，由该直线的斜率得k值，由截距得I值，再由该直线逆向延伸的时间点得C外推值，由C外推值做线性回归得直线，由其斜率得ka值，由其截距得I值。 • （3）血浓-时间曲线可分为三级：吸收分布相、平衡相和消除相－

（二）血管外给药的药动学参数估算方法 • 采用残数法,做法如特征（2）所述 1．k和ka的估算法 2．分布容积的估算方法 3．滞后时间t0(lag time)的估算 4．药峰时间tmax和药峰浓度cmax的估算方法

第一节 房室模型的概念