Simposio Concenso de Hepatitis B
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Simposio Concenso de Hepatitis B 22-23 noviembre de 2002. El Virus de la Hepatitis B. A.A.E.E.H. • Virus de la Hepatitis B (HBV) - Clasificación. • El descubrimiento del HBsAg por Blumber y Col. (1965). • Dane y Col (1970) detectaron el virus de la hepatitis B completo (HBV).

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Simposio Concenso de Hepatitis B 22-23 noviembre de 2002

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

Simposio Concenso de Hepatitis B

22-23 noviembre de 2002

El Virus de la Hepatitis B

A.A.E.E.H.


Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Virus de la Hepatitis B (HBV) - Clasificación

• El descubrimiento del HBsAg por Blumber y Col. (1965).

• Dane y Col (1970) detectaron el virus de la hepatitis B completo (HBV).

• El sistema antígeno-anticuerpo (HBe Ag-AcHBe) relacionado con la infectividad fue descripto por Maquius y Espnark, en 1972.

• Pertenece al género hepadnavirus, que se caracteriza por ser un virus DNA hepatotropo.

• EL HBV es un virus complejo, contiene uno de los genómas más pequeños de todos los virus animales conocidos.

• Posee un DNA pequeño parcialmente bicatenario con genes fuertemente solapados.

• Presenta mecanismos inusuales de replicación de DNA viral que incluyen TRANSCRIPCION INVERSA a partir de RNA de mayor longitud que el DNA viral (Summer 1982).

A.A.E.E.H.

Simposio Concenso de Hepatitis B | noviembre 2002


Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

DNA Genómico

Antígeno de

Superficie grande

Antígeno de

Superficie

mediana

Nucleocápside

DNA

Polimerasa

Envoltura

Raneyal, Mc Lachianp

Primer

Antígeno de

Superficie pequeño

• VIRUS DE LA HEPATITIS B

  • El HBV está formado por partículas esféricas de 42-47 nm de diámetro, rodeado de una envoltura proteolipídica de 7 nm de espesor que contienen tres formas de AgS (Dane y Col, 1970, Mason y Col, 1980).

  • • En el interior se observa un núcleo esférico “Core” electrodenso de 22-25 nm. que contiene:

  • *DNA viral.

  • *DNA polimerasa.

  • *Ag viral C (HBcAg).

  • *DNA primer: iniciador de replicacíon

  • • El Ag “e” (HBeAg) no forma parte de su estructura sino que se sintetiza a partir del gen C que codifica las proteínas del core.

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

Micrografía electrónica

MHBs

LHBs

16-25 nm partículas

22 nm de espesor

SHBs

VIRUS

FILAMENTO

ESFERA

• Partículas virales

• La concentración de partículas virales en el suero de pacientes infectados pueden exceder las 109 part/ml. Además de las partículas virales se encuentran en el suero otras formas particuladas (esferas y filamentos) llamadas partículas S, compuestas sólo por HBsAg en número superior a las de las partículas infecciosas.

• Estas partículas contienen lípidos, carbohidratos y proteínas, pero no componentes del core del virión, y se las considera formas incompletas de la envoltura.

A.A.E.E.H.

Simposio Concenso de Hepatitis B | noviembre 2002


Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Estructura del genóma viral

• El genoma de los Hepadnavirus es extraordinariamnete compacto.

• DNA circular parcialmente de doble cadena de 3200 nucleótidos.

• Cadena larga o negativa de 3.2 Kb. No es un circulo cerrado

• Cadena corta o positiva de longitud variable, 1700-2800 pb.

• Los extremos 5´ de ambas cadenas de DNA no pueden ser fosforilados, hecho que condujo al descubrimiento de un polipéptido que actúa como Primer.

• La longitud del genoma varía según el subtipo viral.

• Las posiciones de las diferentes características del genoma se indican según numeración de Ono et. al. (1983). Se inicia en la posición correspondiente al corte con la enzima EcoRI.

• En el núcleo del hepatocito se produce un intermediario cccDNA por acción de la polimerasa viral.

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Genóma del virus de la Hepatitis B

• Posee 4 ORFs (C,S,P,X) fuertemente solapado, que se transcriben a 5 mRNA.

• La síntesis de cada uno de los mRNA esta dirigido por su promotor correspondiente.

• La actividad de los promotores esta regulada por los enhancers.

A.A.E.E.H.

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RNA Pre-S2/S

RNA Pre-S1

Señal de encapsulación

RNA X

RNA Core (pregenómico)

RNA Precore

• Características de los genes (ORF) del HBV

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Estructura del Genóma Viral - Gen C

• Situado en posición 1814-2458, presenta 2 codones de iniciación en fase

• La secuencia corta situada entre dos codones de iniciación se denomina pre C o precore.

• El gen precore/core se transcribe a 2 mRNA:

-mRNA precore traduce la proteína HBeAg de 17000 Da.

-mRNA Core traduce:

- HBcAg de 22000 Da.

- DNA polimerasa (proteína P).

y actúa como RNA pregenómico.

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

POLIMERASA

185

HBcAg

RNAcore

Traducción

RNApregenómico

1821

Transcripción

Core

2307

Precore

DNA

Stop 2456

1814

Transcripción

RNAprecore

1792

Traducción

291

185

Proteína precore

19

291

185

p22e

Secreción

19

291

151

HBeAg

• Proteínas codificadas por el Gen C (HBcAg y HBeAg)

GEN PRECORE-CORE HBV

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Características y función de las proteínas del gen precore/core

  • HBcAg

  • • La proteína core HBcAg es blanco para la inmunolisis celular mediada por células T (Moreno 2000).

  • HBeAg

  • No interviene en la replicación viral, sin embargo su región se conserva en todos los Hepadnavirus

  • • Función inhibitoria – Mutación 1896: no produce HBeAg, incrementa replicación viral (Lambert 1993).

  • Otra mutaciones en el PBC alteran su producción y estarían implicadas en la cronicidad y daño hepatocelular. (mutación 1764)

  • • Modulación inmunológica: al compartir epítopes con HBcAg es reconocido por células T citotóxicas.

  • • Función inductora de tolerancia inmunológica “in útero” (Millich 1990).º

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

• Estructura del Genóma Viral – GEN S

• Situado en posición 2854-835.

• Presencia de tres codones de iniciación en fase.

• Define tres regiones denominadas PreS1, PreS2 y S

• Codifica los péptidos de envoltura del virión y partículas no infectivas.

• La especificidad en las proteínas de superficie esta constituida en tres polipéptidos de la envoltura del HBV compuestos por formas glicosiladas y no glicosiladas.

• 24000 Daltons - Región S (p24/gp37) --> SHBs --> Reside la especifidad antigénica (Subtipos).

• 33000 Daltons - union pre S2-s (p33/gp36) --> MHBs --> Unión a receptor HSA.

• 39000 Daltons - 3 regiones pre S1 - pre S2 - S (o sea ORF completo) (p39/gp42) --> LHBs --> Unión a hepatocito.

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

unión lectina

hígado

r

Lys

y

Arg

Unión

hepatocito

d

a

w

Arg

Inhibición

secreción

Sitio

proteólisis

Lys

proteólisis

…-122…137…146…149…160

unión HSA

113

translocación

ret. endoplas.

stop

membrana

119

47

6-19

27-47

“loop”

antigénico

1

subtipos

1

4 19-29 55

1

8-22 80-99 120-160

226

Gc

Gm

226 a.a.

SHBs

P24-G27

Asn 4

281 a.a.

GP33-36

MHBs

400 a.a.

P39-GP42

LHBs

N

pre S1

pre S2

S

• Características de las proteínas del Gen S

A.A.E.E.H.

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Simposio concenso de hepatitis b 22 23 noviembre de 2002

Primer

Región

espaciadora

Transcriptasa

Reversa/Polimerasa

RNasa

Proteína

304

1

178

336

680

838

P

3210/1

DNA

2455

2854

3211

155

833

1374

1623

P

Enhl

2302

C

PreS1

S

X

PreS2

• Estructura del Genóma Viral – GEN P

* Situado en posición 2307-1623.

* Codifica un polipeptido básico de 90.000, que posee 4 dominios con actividad:

- Proteína terminal o primer.

- Región espaciadora.

- Transcriptasa reversa / DNA polimerasa.

- RNasa.

* Interviene en la encapsulación del RNA pregenómico para su posterior retrotranscripción.

A.A.E.E.H.

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Proteína

Región rica en serina/prolina

21

50

Dominio regulador

57

72

126

141

143

1

13

30

48

78

88

103

154

21

50

61

91

101

154

60

110

Región conservada

76

139

Dominio transactivador

1374

P

1621

ADN

1814

1836

X

DR2

Enh2

DR1

• Estructura del Genóma Viral – GEN X

• Situado en posición 1374-1838.

• Codifica un polipéptido de 145-154 aa (HBx). Proteína reguladora que actúa como activador

transcripcional

• Capacidad de inducción a carcinoma hepatocelular (Morearty y Col. 1985).

A.A.E.E.H.

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Genoma Viral

encapsulación

U5

1

3221

DR2 DR1

GC

poli A

Prom X

Gen X

DNA cebador

Gen P

Gen P

Prom pre S2

Prom pre S1

Prom Precore-core

pre S2

preS2

pre S1

S

enh I

precore Gen C

loop antigénico

subtipos

Unión a

hepatocito

Unión

HSA

Atg Atg

enh II

Mutaciones

DR1 - DR2: Secuencias fuertemente conservadas. Intevienen en la replicación.

PROMOTORES: Iniciadores de la transcripción. Forman parte integral del gen.

ENHANCERS(I y II): Activadores.

RESPUESTA GLUCOCORTICOIDES(GC): Intencifica la expresión génica.

POLI A: Terminación de transcriptos.

REGION U5 ANALOGA A RETROVIRUS: Region altamente conservada.

SEÑAL DE ENCAPSULACION: Importante estructura secundaria. Selección de mRNA pregenómico.

• Elementos reguladores del genoma viral

A.A.E.E.H.

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TRANS.

TRAD.

4ORF

5mRNA

7 PROTEINAS

PROMOTOR

X

Gen X

mRNA X

HB X

Activador transcripcional

LHB

Morfología de la partícula

mRNA preS1

PreS1

PreS1

Gen S

Unión a hepatocito

PreS2

MHB

mRNA preS2/S

PreS2

S

SHB

Subtipos virales

mRNA precore

HB e

Antígeno soluble en suero

Gen C

Nucleocápside

HBc

mRNA core

Polimerasa

Retrotranscriptosa

Precore-core

RNasa

Proteina P

Primer

Gen P

REPLICACION VIRAL

RNA pregenómico

Resumen Transcripción/Traducción

A.A.E.E.H.

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