Avançando o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo

1. Avançando o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo Luca Gianni Instituto Nazionale Tumori, Milão, Itália

2. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

3. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

4. Cerca de 80% das pacientes tratadas com trastuzumabe estão sem doença no acompanhamento de longo prazo HR BCIRG 0061AC  TH 0,64 5 BCIRG 0061 TCH 0,75 HERA*2,3QTx H 0,76 Acompanhamento (anos) 4 N9831 / B-314 AC  PH 0,48 3 100 0 25 75 50 Pacientes sem doença (%) 1. Slamon et al. SABCS 2009;2. Smith et al. Lancet 2007;3. Gianni et al. St Gallen 2009; 4. Perez et al. ASCO 2007 *Benefício da sobrevida livre de doença confirmado na análise de 4 anos AC, doxorrubicina + ciclofosfamida; P, paclitaxel (Taxol); H, trastuzumabe; QTx, quimioterapia; TCH, docetaxel (Taxotere) + carboplatina + trastuzumabe; HR, hazard ratio (taxa de risco)

5. No. pacientes prevenidas de desenvolver metástases Registro de trastuzumabe 27.737 Trastuzumabe adjuvante deverá prevenir recorrência em quase 28.000 pacientes, num período de 10 anos, em 5 importantes países da UE Incidência de CMM HER2-positivo sem trastuzumabe 20.000 16.000 12.000 Pacientes (n) 8.000 4.000 0 2000 2005 2010 2015 Ano Weisgerber-Kriegl et al. ASCO 2008 CMM= câncer de mama metastático

6. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

7. O tratamento de um ano com trastuzumabe é suportado por estudos randomizados controlados Mediana do acompanhamento,anos SLD HERA H 1 ano1 2 HERA H 1 ano2 4 NSABP B-31 / N98313 ACPH 3 BCIRG 0064ACTH 5 BCIRG 0064 TCH 5 3 NOAH5 0 1 2 Favorecetrastuzumabe Não favorecetrastuzumabe HR 1. Smith et al. Lancet 2007; 2. Gianni et al. St Gallen 2009; 3. Perez et al. ASCO 2007; 4. Slamon et al. SABCS 2009; 5. Gianni et al. Lancet 2010 SLD, sobrevida livre de doença; HR, hazard ratio (taxa de risco)

8. Resultados de estudos sobre a duração de trastuzumabe disponíveis a partir de 2011 • 1 ano vs 2 anos • HERA Duração do tratamento • 6 meses vs 1 ano • PHARE • Persephone • 9 semanas vs 1 ano • SHORT-HER • SOLD

9. Desenho (projeto) do estudo HERA Mulheres com câncer de mama invasivo HER2-positivo Cirurgia + (neo)adjuvante QT ± RT IHC 3+ ou FISH+ e FEVE confirmados centralmente≥ 55% RANDOMIZAÇÃO Observação 1 ano trastuzumabe 8 mg/kg  6 mg/kg q3sem 2 anos trastuzumabe 8 mg/kg 6 mg/kg q3sem HER2, receptor 2 do fator de crescimento da epiderme humana; QT, quimioterapiaRT, radioterapia; IHC, imunohistoquímica; FISH, hibridização in situ por fluorescênciaFEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; q3sem, cada três semanas

10. ExteNET: Estudo de fase III de quimioterapia adjuvante, trastuzumabe, e neratinibe CMI HER2-positivo Quimioterapia anterior mais trastuzumabe concomitante ou sequencial Mínimo 1 ano de tratamento trastuzumabe ou seguindo o protocolo FinHer (8 doses) RANDOMIZAÇÃO 2 anos desde o último tratamento trastuzumabe Neratinibe 1 ano n=1925 Observação 1 ano n=1925 CMI, câncer de mama inicial www.clinicaltrials.gov

11. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

12. 1 ano trastuzumabe 1 ano trastuzumabe NCCTG N9831 estudo incorporando trastuzumabe no tratamento adjuvante Doxorrubicina/ ciclofosfamida Paclitaxel IHC/FISH HER2-positivo CMI n=3505 Perez et al. SABCS 2009

13. N9831: trastuzumabe sequencial proporcionando significantes benefícios de sobrevida livre de doença 2ª análise provisória, 5,5 anos de mediana do acompanhamento* 100 80 60 40 20 0 85,2% 80,1% ACPH 79,7% ACP 71,9% Pacientes (%) N 1097 1087 Eventos 164 222 HR IC 95% valor p ACPH ACP 0,67† 0,55- 0,82 <0,0001 0 1 2 3 4 5 Anos desde a randomização *Classificação baseada no fechamento temporário de ACPHH e qualificação para cruzamento. Dados congelados em 11/Mar/ 2009; †HR ajustada para as características dos pacientes Perez et al. SABCS 2009

14. N9831: favorece tratamento concomitante de trastuzumabe sobre o sequencial 1ª análise provisória, 5,5 anos da mediana do acompanhamento* 100 80 60 40 20 0 89,1% 84,2% ACPHH 85,7% ACPH 79,8% Pacientes (%) n 949 954 Eventos 138 174 HR IC 95% valor p ACPHH ACPH 0,75† 0,60- 0,94 0,0134 0 1 2 3 4 5 Anos desde a randomização *Classificação baseada no fechamento temporário de ACPHH e qualificação para cruzamento. Dados congelados em 11/Mar/ 2009; †HR ajustada para as características dos pacientes Perez et al. SABCS 2009

15. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

16. 1 ano trastuzumabe 1 ano trastuzumabe BCIRG 006 estudo comparando ACT, ACTTH com TCH no tratamento adjuvante Doxorrubicina/ ciclofosfamida Docetaxel Doxorrubicina/ ciclofosfamida CMI FISH HER2-positivo nódulo positivo ou nódulo negativo de alto risco n=3222 Docetaxel Docetaxel e carboplatina Slamon et al. SABCS 2009

17. p=0,21 1 2 3 4 5 6 N Eventos 107410731075 0 185257214 BCIRG 006: sem diferença estatística na SLD entre regimes contendo antraciclina versus sem antraciclina 3ª análise provisória planejada: 5 anos mediana do acompanhamentoContendo antraciclina vs sem antraciclina 100 90 84% 80 81% 75% 70 Pacientes (%) HR IC 95% valor p 60 ACTHH ACT TCH <0,0010,04 0,640,75 0,53- 0,780,63- 0,90 50 40 Slamon et al. SABCS 2009 Anos desde a randomização

18. p=0,14 1 2 3 4 5 6 N Eventos 107410731075 0 94141113 BCIRG 006: sem diferença estatística na SG entre regimes contendo antraciclina versus sem antraciclina 3ª análise provisória planejada: 5 anos mediana do acompanhamentoContendo antraciclina vs sem antraciclina 100 92% 90 91% 87% 80 70 Pacientes (%) HR IC 95% valor p 60 ACTHH ACT TCH <0,0010,038 0,630,77 0,48- 0,810,60- 0,99 50 40 Slamon et al. SABCS 2009 Anos desde a randomização ACTHH vs TCH p=0,14, não significante SG, sobrevida global

19. O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo 1 2 3 4 5 0 10 Contendo antraciclina BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 8 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 6 Incidência acumulada (%) 4 2% 2 0.4% 1 0 Tempo (anos) 1. Slamon et al. SABCS 2009

20. 1 2 3 4 5 0 O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo 10 BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 Contendo antraciclina N9831 ACPH (n=710)2 8 HERA QTxH (n=1682)3,4 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 6 Incidência acumulada (%) 4 2,8% 2% 2 0,8% 0,4% 1 0 Tempo (anos) 1. Slamon et al. SABCS 2009; 2. Perez et al. JCO 2008; 3. Smith et al. Lancet 2007; 4. Gianni et al. St Gallen 2009

21. O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo 1 2 3 4 5 0 B-31 ACPH (n=947)5 N9831 ACPH (n=570)2 10 BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 Contendo antraciclina N9831 ACPH (n=710)2 8 HERA QTxH (n=1682)3,4 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 6 Incidência acumulada (%) 4 3.8% 3,3% 2,8% 2% 2 0,8% 0,4% 1 0 Tempo (anos) 1.Slamon et al. SABCS 2009; 2. Perez et al. JCO 2008; 3. Smith et al. Lancet 2007; 4. Gianni et al. St Gallen 2009; 5. Rastogi, ASCO 2007

22. Benefícios de longo prazo de trastuzumabe Duração ótima do tratamento de trastuzumabe Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe Combinação com outros tratamentos anti-HER2 Tratamento de combinação sem quimioterapia Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI

23. Combinação de trastuzumabe com outros agentes biológicos • Estudos em andamento estão avaliando três opções • Inibição da angiogênese pela combinação de trastuzumabe + bevacizumabe (BETH) • Bloqueio da sinalização de HER2 e EGFR1 pela combinação de trastuzumabe + lapatinibe (ALTTO, Neo-ALTTO) • Inibição da dimerização HER2:HER3 pela combinação de trastuzumabe + pertuzumabe (NEOSPHERE)

24. BETH: Estudo de fase III de combinações adjuvantes de quimioterapia, trastuzumabe, e bevacizumabe CMI HER2-positivo nódulo positivo ressecado ou nódulo negativo de alto risco n=3500 (máximo) Quimioterapia + trastuzumabe + bevacizumabe Quimioterapia + trastuzumabe Trastuzumabe + bevacizumabe q3sem até um ano Trastuzumabe q3sem até um ano www.clinicaltrials.gov 2603 pacientes recrutadas até 2010

25. ALTTO: Estudo fase III de trastuzumabe adjuvante, lapatinibe, sua sequência e combinações Trastuzumabe 52 semanas RANDOMIZAÇ Ã O Desenho 1*: Sem taxano concomitante Desenho 2: taxano concomitante†(12 semanas) Cirurgia + Completar ≥4 ciclos (neo)adjuvantequimioterapia à base de AC Lapatinibe 52 semanas CMI HER2-positivo n=8000 Trastuzumabe 12 semanas Lapatinibe 34 semanas Wash out6 sem Lapatinibe + trastuzumabe 52 semanas *Desenho 1 fechado para alistamento; †paclitaxel ou docetaxel/carboplatina7165 pacientes recrutadas até Jan/ 2010 www.alttotrials.com

26. Neo-ALTTO: Estudo de fase III neoadjuvante de trastuzumabe e lapatinibe C I R U R GI A Lapatinibe 6 semanas  lapatinibe + paclitaxel 12 semanas FEC q3sem x 3 lapatinibe 34 semanas Pacientes com CMI HER2-positivo Virgem em quimio & tumores primários >2cm Trastuzumabe 6 semanas  trastuzumabe + paclitaxel 12 semanas FEC q3sem x 3 trastuzumabe 34 semanas Lapatinibe + trastuzumabe 6 semanas  lapatinibe + trastuzumabe + paclitaxel 12 semanas FEC q3sem x 3 lapatinibe + trastuzumabe 34 semanas FEC, 5-fluoruracila, epirubicina e ciclofosfamida 454 pacientes recrutadas, o estudo encerrou o recrutamento www.clinicaltrials.gov, www.alttotrials.com/neoaltto.php

27. TH trastuzumabe + docetaxel FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 THPtrastuzumabe + docetaxel +pertuzumabe FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 HP trastuzumabe + pertuzumabe docetaxel q3sem x 4→FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 TPpertuzumabe + docetaxel FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–21 NEOSPHERE: Estudo de fase II de trastuzumabe e pertuzumabe neoadjuvantes C I R U R GI A Pacientes com câncer de mama HER2-positivo operável ou localmente avançado /inflamatório* Virgens em quimio & tumores primários >2cm (n=417) Dose do estudo: q3sem x 4 P, pertuzumabe *Localmente avançado=T2–3, N2–3, M0 ou T4a–c, qualquer N, M0; operável =T2–3, N0–1, M0; inflamatório = T4d, qualquer N, M0

28. Randomização 1:1 pCR HannaH: Estudo fase III comparando trastuzumabe SC com trastuzumabe IV trastuzumabe IV trastuzumabe SC Docetaxel FEC trastuzumabe SC Acompanhamento:24 meses p/ segurança,SLE, SG CMI HER2+(n=552) CIRURGIA trastuzumabe IV Segurança, resposta tumoral Objetivos Segurança, SLE, SG Farmacocinética

29. Conclusões:trastuzumabe no câncer de mama inicial O acompanhamento de longo prazo confirma o benefício e segurança de estender trastuzumabe por um ano Cerca de 80% viveram livres de doença por mais de 4 anos As abordagens sequencial, concomitante e sem antraciclina permitem escolher o tratamento e atendimento personalizado Estudos em andamento investigam novas combinações com trastuzumabe O estudo HannaH está em andamento investigando eficácia, farmacocinética e segurança de trastuzumabe SC versus IV