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第八章 核苷酸代谢 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与分解。

第八章 核苷酸代谢 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与分解。. 核苷酸的作用： ①合成核酸的原料。 DNA 的合成原料 dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP ； RNA 的合成原料： ATP 、 GTP 、 CTP 、 UTP 。 ②提供能量： ATP 及其它 NTP 。 ③调节： cAMP 、 cGMP 。 ④构成辅酶（基）如 NAD 、 FAD 、 CoA 。 ⑤活化中间代谢物：如 UDPG 、 CDP-DG 、 SAM 。. 体内核苷酸主要是 5 ‘ - 核苷酸，核糖核苷酸浓度（ mmol ）远大于脱氧核糖核苷酸（ μmol ）。 ATP 最多。

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第八章 核苷酸代谢 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与分解。

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  1. 第八章 核苷酸代谢嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与分解。

  2. 核苷酸的作用： ①合成核酸的原料。DNA的合成原料dATP、dGTP、dCTP、dTTP；RNA的合成原料：ATP、GTP、CTP、UTP。 ②提供能量：ATP及其它NTP。 ③调节：cAMP、cGMP。 ④构成辅酶（基）如NAD、FAD、CoA。 ⑤活化中间代谢物：如UDPG、CDP-DG、SAM。

  3. 体内核苷酸主要是5‘-核苷酸，核糖核苷酸浓度（mmol）远大于脱氧核糖核苷酸（μmol）。ATP最多。体内核苷酸主要是5‘-核苷酸，核糖核苷酸浓度（mmol）远大于脱氧核糖核苷酸（μmol）。ATP最多。 • 体内核苷酸的来源： ★体内合成：完全能够满足机体需要。 ★体内核酸的降解； ★食物核酸消化吸收：

  4. 食物核蛋白 胃酸 蛋白质 核酸（DNA、RNA） 胰核酸酶（DNase、RNase） （磷酸二酯酶） 单核苷酸 胰、肠核苷酸酶（磷酸单酯酶） 磷酸 核苷 核苷酶（水解、磷酸解） 碱基 戊糖（或磷酸戊糖）

  5. 第一节：核苷酸的分解 一、嘌呤核苷酸的分解： • 过程：AMP GMP 1-磷酸核糖 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 尿酸

  6. 痛风症： 原因：嘌呤代谢酶的缺陷；进食高嘌呤饮食、核酸分解增加及肾脏疾病 高尿酸血症：尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾，导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。 • 治疗：别嘌呤醇

  7. ★别嘌呤醇的作用：①竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；②与PRPP结合生成别嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP；别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。——抑制嘌呤核苷酸的合成。★别嘌呤醇的作用：①竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；②与PRPP结合生成别嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP；别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。——抑制嘌呤核苷酸的合成。

  8. 胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 二、嘧啶核苷酸的分解代谢： 二氢尿嘧啶 β-脲基丙酸 β-脲基异丁酸 CO2 +NH3 H2N-CH2-CH-COOH CH3 β-氨基异丁酸 H2N-CH2-CH2-COOH β-丙氨酸 β-氨基异丁酸可随尿排出，化疗、放疗患者↑

  9. 第二节 嘌呤核苷酸的代谢 一、嘌呤核苷酸的合成代谢： • 核苷酸合成的2条途径： 1、从头合成途径： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。主要在肝进行。主要的合成途径。

  10. 2、补救合成途径： 利用体内游离的碱基或核苷，经过简单反应过程合成核苷酸。主要在脑、骨髓等组织进行。次要合成途径。

  11. 一、嘌呤核苷酸的合成： （一）嘌呤核苷酸的从头合成途径 • 原料：天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、CO2、PRPP C N N C C C C N N

  12. PRPP合成酶 天冬氨酸 甘氨酸 谷氨酰胺 一碳单位CO2 • 过程： 5-磷酸核糖+ATP PRPP+AMP IMP AMP GMP 1 2

  13. 酰胺转移酶 H2N-1-R-5-P PP-1-R-5-P Gln Glu 5-磷酸核糖胺PRA GAR 合成酶 甘氨酸 ATP NH H2C CHO O=C NH R-5'-P Mg2+ 转甲酰基酶 H2C-NH2 O=C NH R-5'-P N5N10-CH=FH4 FH4 甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAR 甘氨酰胺核苷酸GAR

  14. NH H2C CHO O=C NH R-5'-P NH H2C CHO HN=C NH R-5'-P Gln Glu ATP Mg2+ 甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR 甲酰甘胺咪核苷酸FGAM HC N C CH H2N N R-5'-P ATP AIR合成酶 5-氨基咪唑核苷酸AIR Mg2+ K+

  15. HC N C CH H2N N R-5'-P O C N HO C CH C H2N N R-5'-P 羧化酶 CO2 5-氨基咪唑核苷酸AIR HOOC H2C HC HOOC O 5-氨基咪唑4-羧酸核苷酸CAIR C N NH C 天冬氨酸 CH Mg2+ C 合成酶 H2N N ATP R-5'-P 5-氨基咪唑4-（N-琥珀酸）-甲酰胺核苷酸SAICAR

  16. O 5-氨基咪唑 4-（N-琥珀酸） -甲酰胺核苷酸 SAICAR C N C H2 N CH C 裂解酶 H2N N 延胡索酸 R-5'-P 5-氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸AICAR O C N N10-CHOFH4 C H2 N CH 5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸 FAICAR O=CH C 转甲酰基酶 K+ HN N FH4 R-5'-P

  17. O C N 环水解酶 H2O C H2 N CH O=CH C HN N O R-5'-P C N 5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸FAICAR H N C CH HC C NH N R-5'-P 次黄嘌呤核苷酸IMP

  18. AMP和GMP的生成：

  19. 激酶 激酶 • 由AMP、GMP转变为ATP和GTP： AMP ADP ATP GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP 激酶 激酶 ATP ADP ATP ADP

  20. （二）嘌呤核苷酸的补救合成： • 两种酶催化嘌呤合成嘌呤核苷酸：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT），次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）。 腺嘌呤+PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤 IMP 鸟嘌呤 GMP • 嘌呤核苷的再利用： 腺嘌呤核苷 AMP APRT HGPRT +PRPP 腺苷激酶 ATP ADP

  21. 二、嘧啶核苷酸的合成 （一）从头合成 • 先合成嘧啶环，再由嘧啶和PRPP合成嘧啶核苷酸。 • 先合成UMP，再进一步转变为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸。

  22. 1、从头合成的过程： （1）UMP的合成： • UMP合成原料：谷氨酰胺、CO2、（谷氨酰胺+CO2→氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、PRPP。 O C HNCH C CH N R-5-P O

  23. 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ • 合成过程： Gln+HCO3- H2N-CO-O-HPO3-+Glu 2ATP 2ADP Pi O HO-C CH2 CH N COOH NH2 O=C O- HOOC CH2 CH H2N COOH 天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 H2N + C O P Pi H 氨甲酰天冬氨酸

  24. O C CH2 CH N COOH 二氢 乳清酸 二氢乳清酸酶 HN 氨甲酰 天冬氨酸 C H2O O H O NAD+ 脱氢酶 C CH C N COOH NADH+H+ O HN 磷酸核糖 转移酶 C CH C N COOH C O HN 乳清酸 R-5-P C PPi PRPP O 乳清酸核苷酸 H

  25. O O C CH C N COOH C CH CH N OMP脱羧酶 HN HN C C CO2 O O R-5-P R-5-P 乳清酸核苷酸 OMP 尿嘧啶核苷酸 UMP

  26. 尿苷酸激酶 尿苷酸激酶 （2）UTP、CTP的合成： • UMP UDP UTP • UTP+Gln+ATP CTP+Glu+ADP+Pi ATP ADP ATP ADP CTP合成酶 NH2 C CH CH N N C O R-5-PPP

  27. （二）嘧啶核苷酸的补救合成： • 由嘧啶碱合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖转移酶可催化U、T、O合成相应核苷酸。 嘧啶+PRPP→嘧啶核苷酸+PPi • 嘧啶核苷的利用； 尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP 脱氧胸苷+ATP dTMP+ADP 尿苷激酶 胸苷激酶

  28. 三、脱氧核糖核苷酸的生成： • 脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（NDP）水平还原生成的。 NDP dNDP

  29. ADPGDPCDPUDP dADP dGDP dCDP dUDP 核糖核苷酸还原酶 Mg2+ NADPH+H+ NADP++H2O

  30. ◆dTMP的合成： O O C CH CH N C C CH N CH3 HN TMP合成酶 HN C C O N5， N10-CH2-FH4 FH2 O dR-5-P dR-5-P FH4 dUMP dTMP dTMP→dTDP→dTTP→参与DNA合成。

  31. 由dNDP转变为dNTP dADP dGDP dCDP dTDP dATP dGTP dCTP dTTP 激酶 DNA合成原料 ATP ADP

  32. 四、核苷酸的抗代谢物 （一）嘌呤核苷酸的抗代谢物： • 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸、叶酸的类似物。 • 方式：竞争性抑制或“以假乱真”等。 • 作用：干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而影响核酸和蛋白的合成。抗肿瘤。

  33. 嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 OH SH 6-MP的作用：在体内转变为6-MP核苷酸， ①抑制IMP→AMP、GMP；②反馈抑制酰胺转移酶；③6-MP抑制HGPRT C N C N N C N C CH CH HC C HC C NH NH NH NH 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤

  34. 氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮5-氧正亮氨酸。干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮5-氧正亮氨酸。干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。 O NH2 H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺 O NH2 N+ N-CH2 -C -O-CH2 -CH-COOH 氮杂丝氨酸 O NH2 N+ N-CH2 -C-CH2 -CH2 -CH-COOH 6-重氮5-氧正亮氨酸

  35. 叶酸类似物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。叶酸类似物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。

  36. （二）嘧啶核苷酸的抗代谢物： • 嘧啶类似物5-氟尿嘧啶（5-FU），在体内合成FdUMP，类似dUMP，竞争性抑制dTMP合成酶；5-FU还可合成FUTP，在合成RNA时以FUMP形式参入，破坏RNA的结构和功能。 O O C C CH N H C C CH NH F CH3 HN HN C C O O 5-FU T

  37. 氮杂丝氨酸抑制CTP合成；氨甲蝶呤抑制dTMP合成。氮杂丝氨酸抑制CTP合成；氨甲蝶呤抑制dTMP合成。 • 核苷类似物阿糖胞苷抑制CDP→dCDP。

  38. 复习思考题 1、比较核苷酸的从头合成与补救合成的不同。 2、从合成原料、合成过程、调节等方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的从头合成。 3、写出核苷酸还原酶、黄嘌呤氧化酶、dTMP合成酶催化的反应。 4、试述5-FU、6-MP、氮杂丝氨酸、阿糖胞苷、别嘌呤醇、氨甲蝶呤等药物作用的生化机理。

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