L iva ovliv uj c raas
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 21

Léčiva ovlivňující RAAS PowerPoint PPT Presentation


  • 84 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Léčiva ovlivňující RAAS. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. MUDr. Stanislav Mičuda,PhD. Ústav farmakologie LF HK UK. Léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron. Inhibitory angiotenzin konvertujícího hormonu (ACE-I) AT 1 -blokátory – blokátory AT 1 receptoru pro AT-II -blokátory

Download Presentation

Léčiva ovlivňující RAAS

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


L iva ovliv uj c raas

Léčiva ovlivňující RAAS

PharmDr. Martin Štěrba, PhD.

MUDr. Stanislav Mičuda,PhD.

Ústav farmakologie

LF HK UK


L iva ovliv uj c syst m renin angiotenzin aldosteron

Léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron

  • Inhibitory angiotenzin konvertujícího hormonu (ACE-I)

  • AT1-blokátory – blokátory AT1 receptoru pro AT-II

  • -blokátory

  • Nově: inhibice aktivity reninu (aliskiren)


L iva ovliv uj c raas

Renin-angiotenzin-aldosteron systém

  • RAAS (renin-angiotenzin-aldosteron systém):

    • plazmatická endokrinní kaskáda

    • lokální RAS(srdce, cévy, ledviny, nadledviny, mozek aj.)

  • Plazmatický RAS

    • renin

      • aspartyl proteasa katalyzující konverzi angiotenzinogenu (syntetizován v játrech a sekretován do cirkulace) na AT-I

      • Syntetizován jako preprorenin v buňkách juxtaglomelulárního aparátu ledvin, poté přeměněn na prorenin (stále inaktivní), který je následně přeměněn na aktivní renin

      • impulsy pro sekreci reninu (aktivace RAAS)

        • pokles TK ve vas afferens (renální vaskulární receptor)

        • snížení koncentrace Na+ distálním tubulu (macula densa)

        • aktivita sympatiku (NA) a adrenalin (1-receptory)

    • Angiotenzin I (AT-I) – malá/žádná vlastní farmakologická aktivita

      • prostřednictvím ACE enzymu rychle přeměněn na AT-II

      • ACE- rozkládá i bradykinin

  • - v cirkulaci je též volná frakce, ale především je vázán k membránám cévních endotelií (významně např. v plicní cirkulaci)


L iva ovliv uj c raas

Angiotenzin II (ATII)

  • Krátký plasmatický poločas (max. 1 min)

  • Hydrolýza plazmatickými peptidasami (angiotensinasy)

  • Účinky

    • Vasokonstrikce(zejména artérie)

       ↑ TK (malá nebo žádná bradykardie, re-set baroreceptorů)

      - facilitace periferní noradrenergní neurotransmise

      - zvýšení tonu sympatiku (centrální účinek)

    • Sekrece aldosteronu(zona glomerulosa, kortex nadledvin)

       retence Na+

    • Mitogenní účinekna buňky hladkého svalstva cév a kardiomyocyty

    • CNS účinky – pocit žízně, sekrece ADH a ACTH

      -


L iva ovliv uj c raas

Klasické schéma RAS jako plazmatického endokrinního systému

játra

angiotenzinogen

angiotenzin I

angiotenzin II

ledviny

renin

plíce

ACE

tkáně

receptor AT1 receptor AT2 jiné receptory

pro angiotenzin II

ovlivnění

renálních

funkcí

ovlivnění

periferní cévní

rezistence

účinek

ovlivnění struktury

kardiovaskulárních

orgánů


L iva ovliv uj c raas

Receptory pro ATII

Membránové GPCR

  • AT1

    • hladké svalstvo cév, kardiomyocyty a většina dalších tkání

    • zprostředkovávají většinu účinku AT-II

    • hustota je dynamická - závislá na AT-II

    • podléhá up-regulaci (ve stáří), nebo down-regulaci(chronické srdeční selhání)

    • při dlouhodobé stimulaci: hypertrofie myocytu a zvýšená syntéza kolagenu (intersticiální fibróza) remodelace myokardu a cévní stěny

  • AT2

    • vdospělosti lokalizace jen v určitých oblastech (mozku, ledvinách atd.), široká distribuce ve fetální tkáni

    • stimulace vede do určité míry k neutralizaci škodlivých účinků aktivace AT1 receptorů (antiproliferačním účinkem, stimulací tvorby oxidu dusnatého – NO, vasodilatace)


L iva ovliv uj c raas

Schéma syntézy angiotenzinu II

angiotenzinogen

renin

bradykinin

angiotenzin I

alternativní cesty

(tonin, chymáza,

CAGE, trypsin,

katepsin)

ACE (kinináza II)

angiotenzin II

inaktivní fragmenty

AT1-receptory

AT2-receptory


L iva ovliv uj c raas

Bradykinin

  • Bradykinin a jeho význam:

    • patří mezi kininy (tkáňové hormony) působící především v místě svého vzniku

    • tvořen „kalikrein-kininovým systémem“

      • kalikrein (tvořen z prekalikreinu) přeměňuje kininogen na kinin

  • Účinky (receptory B2)

    • vazodilatace

    • zvýšení cévní permeability

    • zvýšení diurézy

  • ACE působí zároveň jako kinináza II !

  • inaktivuje bradykinin !


L iva ovliv uj c raas

  • Aktivita ACE se v myokardu zvyšuje:

    • při srdečním selhání

    • po IM - na povrchu kardiomyocytů v oblastech LK sousedící s jizvou

    • na povrchu fibroblastů, makrofágů, hladkých svalových buněk v cévních stěnách a na povrchu endotelií


L iva ovliv uj c raas

Blokátory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI)

  • Brání přeměně AT-I na AT-II

    •  brání důsledkům aktivace RAS

  • Navozují vazodilataci(přímý efekt + bradykinin)

    • bez výrazné kompenzační tachykardie

    • ↓ preload, ↓ plnící tlaky srdeční a srdeční dilataci

    • ↓ afterload - zvyšují MV

  • Zvyšují exkreci NaCl (natriuretický efekt)

  • Vedou k regresi patologické remodelace myokardu a cév

  • Zpomalují biodegradaci bradykininu s vazodilatační aktivitou danou stimulací NO syntasy


L iva ovliv uj c raas

  • ACEI neblokují lokální alternativní cesty syntézy AT-II

    • chymasy (myokard)

    • CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách)

      •  blokáda ACE prostřednictvím ACE-I není úplná !!!

      • (př. v myokardiálním intersticiu jen 10-15 % AT-II vzniká působením lokálního ACE, většina vzniká vlivem chymasy)

    • AT-II může vznikat i z angiotenzinogenu působením sérových proteas (katepsin)


L iva ovliv uj c raas

Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II

angiotenzinogen

renin

nonreninové proteázy

katepsin

t-PA

angiotenzin I

chymáza

CAGE

ACE

angiotenzin II


L iva ovliv uj c raas

Farmakokinetika ACEI

  • Rozdíl ve FK mezi léčivy jsou významnější než ve farmakodynamice a terapeutickém účinku

  • Absorpce z GIT dobrá, zejména nalačno, doporučují se podat 1-2 hod před jídlem

  • Cmax a T1/2 se u jednotlivých ACEI liší (kaptopril ↓ t1/2)

  • Většinou jsou proléčiva (mají vyšší biologickou dostupnost)

  • Většinou primární eliminace ledvinami (výjimka např. fosinopril), při poruše renální funkce nutná redukce dávky


L iva ovliv uj c raas

Rozdělení ACEI

  • 1. Působící přímo:

    • kaptopril

    • lisinopril(derivát enalaprilátu)

  • 2. Proléčiva:

    • enalapril - enalaprilát

    • perindopril– perindoprilát

    • trandolapril, ramipril, quinapril, fosinopril

    • s vyšší biologickou dostupností


L iva ovliv uj c raas

ACEI podle nástupu a doby účinku

Doba nástupu úč. Trvání účinku

krátce působící: (h) (h)

Kaptopril 0.25 6-8

střednědobě působící.

Enalapril 4 12

dlouhodobě působící:

Lisinopril 6-8 24

Perindopril 3 24


L iva ovliv uj c raas

Klinické indikace

  • Chronické srdeční selhání

    • snižují celkovou i kardiovaskulární mortalitu (x digoxin)

    • snižují progresi systolické dysfunkce LK

    • zlepšují symptomy SS

    • Působí proti patologické remodelaci myokardu/cév (a navozují jejich regresi)

  • Chronická arteriální hypertenze

    • účinná kontrola krevního tlaku

    • brání remodelaci myokardu/cév a navozují jejich regresi

  • Po IM

    • brání riziku remodelace myokardu, srdeční dilataci a vzniku srdečního selhávání

  • Diabetická nefropatiesnižují proteinurii a stabilizují renální funkce (na základě zlepšení renální hemodynamiky)


L iva ovliv uj c raas

Nežádoucí účinky

  • hypotenze po prvé dávce

    • zejména při diuretické a NSAID terapii

  • suchý kašel

    • bradykinin u 5-10% léčených

  • hyperkalémie

    • pozor na K+ šetřící diuretika!

  • angioneurotický edém(bradykinin)

  • účinky teratogenní (výrazné!)


L iva ovliv uj c raas

  • Kontraindikace

    • těhotenství

    • fertilní věk (pokud žena neužívá antikoncepci)

    • angioneurotický edém po jiném ACEI

    • bilaterální stenóza ledvinné tepny nebo stenóza ledvinné tepny solitární ledviny

    • kardiogenní šok, hyperkalémie

  • Opatrnost

    • stenotické chlopenní vady a kardiomyopatie

  • Interakce

    • K+ šetřící diuretika, -blokátory, NSAID, diuretika a další hypotenziva….


L iva ovliv uj c raas

Blokátory AT1 receptoru: sartany

FARMAKODYNAMIKA

alosteričtí antagonisténa AT1 receptorech

změna prostorové konfigurace, čímž se vazebné místo receptoru stane nedostupné pro molekulu AG II (nejsou kompetitivními antagonisty)

AT2 receptory se stávají dostupnými pro zvýšené množství AG II(nefunguje zpětná vazba AG II - renin, je snížená Clmet AG II)

roste citlivost bradykininového receptoru na bradykinin

a tvorba NO


L iva ovliv uj c raas

Blokátory AT1 receptoru: sartany

  • Farmakokinetika:

    • lipofilní látky

    • dobrá absorpce z GIT, vysoce se váží na plazmatické proteiny

    • metabolizovány v játrech (účinek prvního průchodu)

    • vylučovány hl. žlučí

  • losartan, candesartan, irbesartan,valsartan

  • NÚ: dobrá snášenlivost

  • Indikace: alternativa ACE-I

    • hypertenze - pokles TK je pomalý (max. po 4-6 týdnech). Nehrozí tachykardie nebo hypotenze. Účinek u 50-70% nemocných s lehkou nebo střední hypertenzí

    • srdeční selhání – stejný benefit jako u ACE-I?

  • Perspektiva: potlačení remodelace po IM, diabetická nefropatie (ACEI způsobují selektivní dilataci efer. artérie aj.)

  • KI:těhotenství, kojící matky


P m inhibitory reninu

Přímé inhibitory reninu

  • Nová léčiva (2007)

  • Inhibují enzym. účinek reninu a tak produkci ATI

  • Indikace – hypertenze (hl. kombinační terapie), další????

  • Klinická hodnota?

  • Aliskiren


  • Login