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慢性乙型肝炎口服抗病毒 药物的安全性

慢性乙型肝炎口服抗病毒 药物的安全性. 主要内容. 为何要关注核苷（酸）类似物 的安全性 核苷（酸）类似物 副作用 发生机制 核苷（酸）类似物的 副作用 核苷（酸）类似物 在特殊患者中的安全性. 药品严重不良反应. 药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应 : 1. 引起死亡 ; 2. 致癌、致畸、致出生缺陷 ; 3. 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 ; 4. 对器官功能产生永久损伤 ; 5. 导致住院或住院时间延长。. 药物不良反应的危害. 在我国不合理用药占用药总数的 11~26%

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慢性乙型肝炎口服抗病毒 药物的安全性

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Presentation Transcript

  1. 慢性乙型肝炎口服抗病毒药物的安全性

  2. 主要内容 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

  3. 药品严重不良反应 药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应: 1.引起死亡; 2.致癌、致畸、致出生缺陷; 3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残; 4.对器官功能产生永久损伤; 5.导致住院或住院时间延长。

  4. 药物不良反应的危害 在我国不合理用药占用药总数的11~26% 我国每年有5000多万人次住院，其中因药物不良反应住院的有250多万，因此死亡者近20万 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细胞突变等药源性疾病的发病率已达30% WHO 2004

  5. 近年严重的食品药品安全性事件

  6. “万洛”事件

  7. 山西疫苗事件

  8. 慢性乙肝的治疗目标 以持续的方式抑制病毒复制 延缓疾病向肝硬化和肝癌进展 延长患者生存期，改善生活质量1-3 • 慢性乙肝抗病毒治疗的终点： • HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：HBeAg转换 • HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：HBsAg消失 1. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-35 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 2008 3. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.

  9. 长期抗病毒治疗需兼顾疗效和安全性 长期疗效 长期安全性

  10. 主要内容 • 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 • 核苷（酸）类似物副作用发生机制 • 核苷（酸）类似物的副作用 • 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

  11. 核苷（酸）类似物不良反应发生机制 • 线粒体毒性 • 代谢途径

  12. 线粒体毒性的相关不良反应 • CK升高及肌病 • 周围神经病 • 肝脏脂肪变性 • 高乳酸血症和乳酸酸中毒 • 横纹肌溶解 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

  13. 代谢途径 • 所有核苷（酸）类似物均主要经肾脏代谢。 • 相关不良反应为肾毒性

  14. 主要内容 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

  15. 由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究 引起对OAV治疗安全性的再思考 • QUASH 研究终止 • 克拉夫定从韩国撤药 Jung Im Seok, et al. Hepatology 2009; 49: 2080-2086. 15

  16. 肾毒性 • 剂量依赖性毒性： • 常见于高剂量ADV ，在>30mg/d治疗时，肾毒性的发生率为22%~50%，用药4~12个月后出现血清肌酐水平↑、血磷水平↓。 • 10mg/d的剂量是安全的，治疗5年其肾毒性的发生率为3%~8% • 肾毒性主要为近端肾小管损害。 • 临床表现为Fanconi样肾小管性酸中毒。 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

  17. 乳酸中毒 • 在肝功能受损的患者中，采用ETV治疗时，可能会导致乳酸酸中毒。 • 乳酸酸中毒发生在开始ETV治疗后4～240天内。 • 对于病情较重的肝硬化患者（如MELD 评分≥20 ），ETV治疗更易发生酸中毒。 • 乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.35 Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217

  18. CK 升高 • 在替比夫定注册研究中，CK为3~4级（即CK>正常上限7倍）的患者比例显著升高，为12.9%1。 • 在替比夫定治疗的680名慢乙肝患者中， 16例（2.4%）因出现肌病而终止治疗，出现在替比夫定治疗300天后2。 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 Brown et al Hepatology 2007;46(No4 Suppl1):655A (abst 940)

  19. 核苷(酸)类似物治疗组中的CK升高 核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据 1Approved PI of ADV. 3-4 级CK升高 > 4 X ULN. 2 Approved PI of ETV. 3 Approved PI of Sebivo. 3-4 级CK升高 > 7 X ULN. . 4

  20. 周围神经病 • 替比夫定与PEGIFNα-2a联合治疗，17%发生中重度周围神经病变1 • 如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。如果确认有外周神经病变发生应立即停药2 。 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

  21. 致癌性 • 临床前期试验中发现，随着高剂量ETV给药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高于安慰剂组 。 • 在Sprague Dawley大鼠和CD-1小鼠中进行的恩替卡韦致癌性研究中，均发现肿瘤发病率升高1 。 • 但与人类的相关性尚不清楚1 。 FDA Antiviral Drug Advisory Committee Recommends Unanymously to Approve Entecavir for Hepatitis B. http://www.natap.org/ Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

  22. 其他不良反应 • 横纹肌溶解 • 肝脏脂肪变性

  23. 主要内容 • 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 • 核苷（酸）类似物副作用发生机制 • 核苷（酸）类似物的副作用 • 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

  24. 人类在妊娠期间使用抗病毒治疗的药物经验主要来自拉米夫定。超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。尽管FDA把拉米夫定的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率。人类在妊娠期间使用抗病毒治疗的药物经验主要来自拉米夫定。超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。尽管FDA把拉米夫定的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率。 在FDA定为B级的两个药物中，只有替诺福韦是根据人类暴露的数据进行评定的。

  25. NIH把LMV的妊娠分级调整为B级 Tram T. Tran. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009; 76 ,sup3 :s25-s29 Jay H. Hoofnagle, et al. Hepatology, 2007;Vol. 45( 4):1056-1075

  26. 拉米夫定——唯一获得治疗儿童慢性乙肝适应症的核苷(酸)类似物拉米夫定——唯一获得治疗儿童慢性乙肝适应症的核苷(酸)类似物 288例CHB患儿（2－18岁）参与，疗程长达3年 安全性分析显示，无拉米夫定相关SAE发生 因此，CHB患儿拉米夫定治疗3年是安全有效的 Jonas MM, et al. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20-27.

  27. 拉米夫定治疗 失代偿性肝硬化患者安全性良好 • Yao FY et al. J Hepatology 2000;33:301-307 • Nishida T et al. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 794-803

  28. 拉米夫定+ADV联合治疗安全性良好 1. Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31 2 Vassiliadis T et al, JGH 2009:DOI 10.1111/j.1440-1746.2009.05952.x. 3. Peters M et al, Gastroenterology 2004;126:91-101.

  29. 口服抗病毒药物的安全性总览 • Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 • Jonas MM, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20 • Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217 4. Xu WM et al. JVH 2009(16): 94-103

  30. 总 结 • 长期抗病毒治疗需要兼顾疗效和安全性。 • 核苷（酸）类似物抗HBV治疗中应监测不良反应，积累更多的证据 • 拉米夫定十年验证，安全可靠

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