Integrazione dei pathways di segnalazione: networks
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Integrazione dei pathways di segnalazione: networks. Non solo una cellula riceve piu’ segnali, ma un singolo segnale attiva uno schieramento complesso di risposte. L’attivazione di un singolo recettore mobilizza piu’ vie di segnalazione

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Integrazione dei pathways di segnalazione: networks

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Presentation Transcript


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Integrazione dei pathways di segnalazione: networks

Non solo una cellula riceve piu’ segnali, ma un singolo segnale attiva uno schieramento complesso di risposte

L’attivazione di un singolo recettore mobilizza piu’ vie di segnalazione

Un singolo segnale puo’ generare un numero differente di segnali secondari


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

FGFR

Integrazione dei pathways di segnalazione: networks

2.Le vie di segnalazione sono interconnesse da sistemi interni, cioe’ molecole che agiscono su componenti di piu’ vie, legando queste stesse vie tra loro

3.L’integrazione delle vie di segnalazione puo’ avvenire a livello della membrana plasmatica, della cascata di eventi intracellulari o nel nucleo

Segnali diversi

possono confluire su

una stessa via

Meccanismi di regolazione

di Ras differenti


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Integrazione dei segnali nel nucleo: l’espressione di un gene puo’ essere regolata

da piu’ vie di segnalazione

L’espressione del gene even skipped nei precursori muscolari di Drosophila richiede sul pro-

motore l’assemblaggio di differenti fattori trascrizionali regolati da differenti vie di segnalazione


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Integrazione dei segnali nel nucleo: l’espressione di un gene puo’ essere regolata

da piu’ vie di segnalazione

Il repressore Groucho regola lo scambio tra le vie di segnalazione mediate da EGF e Notch

Gro

Hasson P. and Z. Paroush 2006

British J Cancer 94:771-775


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Il repressore Groucho regola lo scambio tra le vie di segnalazione mediate da EGF e Notch

Overespressione di Groucho non fosforilato

Overespressione di Groucho costitutivamente

fosforilato


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Diversita’ cellulare in un organismo multicellulare

In risposta a segnali esterni

una cellula di un organismo multicellulare cambia la sua espressione genica


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Segnali extracellulari

L’espressione genica puo’ essere regolata a livello di molti passaggi nella via DNA-> RNA -> Proteine

- > Non solo un gene ha molte proteine regolatrice che lo controllano, ma una sola proteina regolatrice puo’ controllare piu’ geni


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Controllo combinatorio dei geni durante lo sviluppo

Combinazioni di proteine regolatrici possono generare molti tipi cellulari


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Memoria cellulare

Lo schema di espressione genica specifico di una cellula differenziata deve essere ricordato e

passato alla sua progenie attraverso tutte le divisioni cellulari

Meccanismi:

Circuiti a feedback positivo o negativo diretto o indiretto

Compattamento della cromatina regolato (Inattivazione della X)

Metilazione ed Imprinting


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Destino cellulare

Come si studia?


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Una cellula e’ determinata se e’ specializzata in modo tale da svilupparsi indipen- dentemente dal modo in cui il suo ambiente e’ disturbato

Grazie alla memoria cellulare, una cellula puo’ diventare determinata molto prima di mostrare

alcun segno di differenziamento

Una cellula puo’ essere gia’fortemente specializzata (impegnata), ma non determinata, oppure

determinata ma non ancora differenziata


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Informazione posizionale: cellule determinate regionalmente

Cellule determinate ma non impegnate

Specifica espressione genica

Embrioni di pollo a 4 giorni


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Induzione

Il processo attraverso il quale una cellula o una popolazione di cellule guida un programma di espressione genica o di attivita’ proteica in altre cellule

Embrione di Xenopus

Induzione da parte delle

cellule vegetali su quelle

animali

Specifico per un certo stadio

Sostanza diffusibile


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Induzione a lungo raggio


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Sonic Hedgehog come induttore a lungo raggio nello sviluppo

dell’arto di pollo

Embrione di pollo

Tronco e abbozzo ali


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

I morfogeni sono induttori a lungo raggio che esercitano effetti

diversi a seconda della concentrazione


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Strategie per la generazione di gradienti di sostanze diffusibili

A,B la semplice diffusione non spiega il

gradiente

C Degradazione del segnale diffusibile

D Gradiente opposto di una inibitore diffu-

sibile

E Il segnale non e’ completamente diffu-

sibile ma deve essere trasportato in ma-

niera regolata


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Induttori a corto raggio: Inibizione laterale

Cellule adiacenti inizialmente simili possono scambiare segnali a corto raggio

che le spingono a diventare le une diverse dalle altre


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Induzione sequenziale


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Cellule sorelle possono nascere diverse per una divisione cellulare

asimmetrica


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Caenorhabditis elegans

Piccolo nematode

Vantaggi:

Semplice (5autosomi e 1 cromosoma sessuale)

Facile da mantenere in laboratorio

Genoma sequenziato

Mutanti disponibili

Mappatura del destino cellulare

Svantaggi:

Cambiamenti evolutivi maggiori che in Drosophila

Non per lo studio dell’organogenesi


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Il C. elegans e’ anatomicamente semplice

trasparente

959 cellule somatiche e 1000-2000 cellule germinali

Simmetria bilaterale

Due sessi: ermafrodita e maschio

L’autofecondazione produce progenie omozigote


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Sviluppo

Sviluppo circa 3 giorni: embriogenesi (558 cellule), 4 stadi larvali e mute

Durata vita 3 settimane


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Caratteristica: estrema precisione nello sviluppo

Schema di interazioni cellula-cellula e sequenza di divisioni cellulari riproducibili


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Divisione asimmetrica dell’uovo per l’organizzazione anteroposteriore dell’embrio-

ne e la creazione della cellula fondatrice della linea germinale

La maggior parte delle cellule si differenzia in uno stadio tardivo dello sviluppo.

Eccezioni: intestino (stadio 8 cells) e gonadi (stadio 16 cells)

Par, 6 Geni ad effetto materno, organizzatori del citoscheletro

Segregazione dei granuli P (particelle ribonucleproteiche) nella cellula fondatrice della linea germinale


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Schemi progressivamente piu’ complessi vengono creati da intera-

zioni cellula-cellula

Analisi genetica

mutanti

Notch-delta per

Asse dorso-ventrale

Wnt per regolare

endoderma/mesoderma

no Wnt= 2MS

+ Wnt =2E

mesoderma

endoderma


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Geni eterocronici controllano i tempi di sviluppo

Meccanismi interni alla cellula, insieme a segnali passati e presenti ricevuti, dettano sia

sia la sequenza dei suoi cambiamenti biochimici che i tempi delle divisioni

I prodotti dei geni etero-

cronici sono spesso microRNAi


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

RNA Interference

Scoperto in C.elegans

3 metodi: 1) microiniezione dsRNA; 2) nel cibo

batteri che producono il dsRNA di interesse;

30 immersione del verme direttamente nella

soluzione con dsRNA

Rnai per studiare la funzione di un gene

Screening per RNAi per identificare componenti di vie di segnalazione, processi

metabolici, di sviluppo etc.)


Integrazione dei pathways di segnalazione networks

Cellule selezionate muoiono per apoptosi come parte del programma di sviluppo

1030 nuclei sono generati, ma 131 cellule muoiono

L’apoptosi dipende dall’espressione dei geni ced-3 e

ced-4 in assenza di espressione di ced-9

Ced cell death abnormal

Conservati tra le specie (ced-9= Bcl)

Iperplasia ma non letalita’


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