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Presentation Transcript

Ensaio controlado randomizado de preparações lipídicas a base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteralA Double-Blind Randomised Controlled Trial of Fish Oil-Based versus Soy-Based Lipid Preparations in the Treatment of Infants with Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis

Lam H.S., Tam Y.H., Poon T.C.W., Cheung H.M., Yu X., Chan B.P.L., Lee K., Lee B.S.C., Ng P.C. Neonatology 2014;105:290-296Department of Paediatrics, The Chinese University of Hong Kong

Universidade Católica de Brasília

Apresentação: Antônio Cândido de Paula Neto, Débora Pennafort Palma

Coordenação: Paulo Roberto Margotto

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 4 de junho de 2015


Introdu o
Introdução base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Avanços no cuidado intensivo neonatal1 diminuição da morbimortalidade de crianças com síndrome do intestino curto e falência intestinal.

    • Essas crianças muitas vezes permanecem dependentes de nutrição parenteral (NP) para sobrevivência e crescimento.

  • NP prolongada tem sido associada a complicações graves1,2:

    • Deficiências nutricionais;

    • Riscos secundários ao uso de cateteres venosos centrais;

    • Colestase associada à NP – PNAC (PN-associated cholestasis)


Introdu o1
Introdução base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Colestase Neonatal3:

    • Colestase intra-hepática + fibrose hepática

    • Casos graves: falência hepática

    • Disfunção hepática:  bilirrubina direta (BD) e  alanina aminotransferase (ALT).

  • Estabelecida a colestase, esta só é revertida com a suspensão da NP e restabelecimento da nutrição enteral.

    • Falha do desmame da NP está associada a alta mortalidade3.


Introdu o2
Introdução base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Composições lipídicas parenterais:

  • Preparados lipídicos à base de soja (SLP)

  • Preparados lipídicos à base de cártamo.

    • Estudos recentes sugerem que os mesmos desempenham papel crucial na patogênese da PNAC.

    • Possuem fitosteróis, que foram associados à diminuição do fluxo de bile em estudos com leitões recém-nascidos4.

    • Redução significativa ou descontinuação destas preparações podem melhorar a colestase em crianças que fazem uso de NP prolongada5.

      *Soy-based parenteral lipid preparation (SLP).


Introdu o3
Introdução base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Composições a base de óleo de peixe (FOLP):

  • Estudos recentes mostraram que a substituição do SLP por FOLP pode levar à reversão da colestase (PNAC)6-11.

    • Rico em ômega-3 (no óleo de soja:ômega-67)

    • Uso exclusivo pode estimular as vias anti-inflamatórias e atenuar os efeitos pró-inflamatórios do SLP no fígado12,13.

    • Provê ácidos graxos essenciais e energia necessários para o crescimento. Livre de efeitos adversos hepáticos.


Introdu o4
Introdução base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Objetivos:

PRIMÁRIO:Avaliar se a monoterapia com FOLP seria capaz de parar ou reverter a progressão da colestase (PNAC) em crianças dependentes de NP após 4 meses de tratamento.

SECUNDÁRIO:Avaliar os efeitos da FOLP sobre taxas de alteração da função hepática e do crescimento físico.


M todos
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Estudo controle randomizado, prospectivo, duplo-cego.

  • Unidade de cuidados intensivos Nível III, afiliada a uma universidade em Hong Kong.

  • Recrutamento: 38 meses – Maio/2008 e Junho/2011.

  • Submetidos: RN que necessitaram de NP, submetidos a monitorização semanal da função hepática – BD e ALT.

    • Bebês que desenvolveram PNAC foram elegíveis para o recrutamento se preenchessem os critérios de inclusão.


M todos1
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Critérios de Inclusão:

    • BD ≥ 34 μmol/l (2 mg/dl)

    • Expectativa de NP > 2 semanas

    • Consentimento esclarecido dos pais

  • Critérios de Exclusão:

    • Anormalidades congênitas maiores ou cromossômicas letais.

    • Falência de múltiplos órgãos ou morte iminente.

    • Icterícia colestática secundária a causas conhecidas:

      • Malformações congênitas ou adquiridas, sífilis, hepatite B ou C, atresia biliar ou outras doenças biliares obstrutivas extra ou intra-hepáticas.


M todos2
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Desfecho primário:

    • Reversão da PNAC definida como: BD <34 μmol/l após 4 meses do início do tratamento com lipídios.

  • Desfecho secundário:

    • Taxa de variação dos testes semanais de função hepática, parâmetros de crescimento infantil (perímetro cefálico e peso), perfil lipídico e o número de episódios de infecção tardia.


M todos3
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Cálculo da amostra:

  • Diante da falta de dados no início do estudo, partiu-se do pressuposto: Colestase seria resolvida em 40% no grupo da SLP (provavelmente superestimada*) e em 80% no grupo da FOLP (subestimada*), dentro do período de estudo.

  • Seriam necessárias 27 crianças em cada grupo para alcançar um poder de 80% e um P = 0,05.

    • Planejou-se nova análise após recrutamento de cerca de um terço dos pacientes para reavaliação e ajuste da amostra final.

      *A partir de resultados de uma série de casos já publicados6-8


M todos4
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Randomização: Crianças elegíveis foram aleatoriamente designadas para receber FOLP ou SLP.

    • Equipes clínicas e de pesquisa não tinham conhecimento da randomização durante o período de estudo.

  • FOLP (OmegavenR): 0,5 g/kg/dia, aumentando 0,5 a cada 2 dias, até 1,5.

  • SLP(IntralipidR):Diminuição para 1,5 g/kg/dia

    • Redução mostrou ser benéfica em estudos anteriores14.

    • Demonstrar se redução da PNAC seria devida à diminuição da dose de SLP ou à substituição por FOLP.


M todos5
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Dados Clínicos:

    • Parâmetros antropométricos (perímetro cefálico-PC- e peso) e clínicos como sepse, foram metodicamente documentados.

  • Ética e Consentimento:

    • Aprovação ética da junta The Chinese University of Hong Kong-New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committee.

    • Obtido consentimento esclarecido dos pais em todos os casos.

    • Registrado com a OMS.


M todos6
Métodos base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Análise Estatística:

  • Testes de Fisher, Mann-Whitney e Wilcoxon.

  • SPSS para Windows.

    • Comparar variáveis proporcionais e contínuas entre os grupos.

    • Dados longitudinais (parâmetros de crescimento e função hepática): Submetidos a modelagem linear de efeitos mistos para avaliar a taxa de variação média durante o tratamento.

    • Correlação parcial: associação entre a proporção de nutrição enteral e ALT ou BD ao remover as variáveis ​​de confusão (medições repetidas, semanas de seguimento, sexo, idade gestacional, peso).

    • Nível de significância: 5%


Resultados
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Características Clínicas dos Pacientes:

Análise provisória:9 RN foram randomizados para o FOLP e 7 para o SLP, no momento em que a análise provisória foi realizada (figura 1)

Características clínicas semelhantes entre os dois grupos no momento da randomização (tabela 1).


cBil: bilirrubina direta base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral


Resultados1
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Resultados Clínicos:

  • Não houve diferença entre os grupos no tempo mediano de resolução da colestase.

    • 110 dias (IQR:82-158) e 137 (IQR:106-150) dias para FOLP e SLP respectivamente (p=0,74)

    • Maioria dos casos resolveu em menos de 4 meses em ambos (tabela 2).

  • Recuperação da PNAC durante a NP:

    • 3 de 19 crianças no grupo da FOLP e nenhuma no grupo da SLP.

  • Mortes:

    • 2 no grupo da SLP (falência hepática e de múltiplos órgãos por sepse).

    • Grupo da FOLP: todos sobreviveram e receberam alta hospitalar.

    • Sem diferenças na contagem de plaquetas e perfil lipídico entre os dois grupos (tabela 2)


Resultados2
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Alterações de BD e ALT:A análise univariada mostrou

SLP foi positivamente associada com o aumento da BD.

Proporções de alimentação entérica (p = 0,04), peso ao nascer (p < 0,01) e peso corporal (p < 0,01) foram associados negativamente.

SLP (p = 0,01), sexo feminino (p = 0,04) e proporção de alimentação enteral (p = 0,05) foram associados positivamente com ALT.


Resultados3
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Alterações de BD e ALT:

  • Comparando com a hipótese nula, houve aumento significativo da BD por semana (13,5µmol/l) no grupo SLP (p < 0,01),mas não no grupo FOLP (p = 0,90).

    • A taxa de aumento de BD no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,03) (tabela 2; figura 2).

  • ALT piorou significativamente, aumentando 9,1 UI/L/semana no grupo de SLP (p < 0,01),mas não no grupo FOLP (p = 0,71).

    • A taxa de aumento dos níveis de ALT no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,02).


Resultados4
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Fatores significativos para explicação da alteração da BD/ALT, segundo análise multivariada:

    • Mudança da linha de base do parâmetro com o tempo (semana);

    • Escolha do composto lipídico;

    • Proporção de alimentação enteral.

      Aumento na nutrição enteral foi associado a significante melhora da PNAC no grupo em uso de FOLP.


Resultados5
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • BD: Diminuição significativa em uso de FOLP.

    • FOLP:  8,5 mmol/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01).

    • SLP: não houve essa melhora ( 1,6 mmol/l por  10% - P = 0,96).

  • ALT: Aumento em uso de SLP.

    • SLP: ALT  9,0 UI/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01).

    • FOLP:  3,0 UI/l a cada  10% (p = 0,24) .


Resultados6
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Resultados demonstraram taxa de melhoria da PNAC é dependente tanto da escolha do lipídio parenteral, quanto da proporção de nutrição enteral.


Resultados7
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Correlação parcial:

    • FOLP: aumento da proporção de nutrição enteral foi significativamente associada com a diminuição da BD (r = -0,31 / p = 0,02) , mas não os níveis de ALT (r = -0,03 / p = 0,81).

    • SLP: aumento da nutrição enteral não foi associado significativamente com qualquer mudança na BD ( r = -0,05 / p = 0,75) , mas foi adversamente associada com um aumento dos níveis de ALT (r = 0,47 / p = 0,01) .


Resultados8
Resultados base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Peso Corporal e Perímetro Cefálico:

Peso corporal aumentou significativamente mais rápido em RN em uso de FOLP comparativamente aos RN em uso de SLP (128 x 83 g/sem / p = 0,02).

Tendência positiva foi observada também no PC (0,49 x 0,33 cm/semana / p = 0,06).


Discuss o
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • O desfecho da PNAC em 4 meses pós tratamento não se mostrou significativamente diferente entre os grupos.

    • A PNAC nesse período já tinha se resolvido em ambos os grupos.

  • Essa análise foi arbitrária, no início do estudo, devido a ausência de dados piloto.


Discuss o1
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • No entanto, os resultados do presente estudo mostraram:

    • Uso contínuo de SLP, foi associado a piora da PNAC, danos ao fígado, apesar da redução da dose em 50%.

    • Com o uso da FOLP, houve uma diminuição da progressão da PNAC.


Discuss o2
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • O tempo de 4 meses utilizado como critério pode ter sido muito longo.

  • Maioria das crianças com PNAC já teriam quadro resolvido devido a interrupção da NP.

  • Assim não teria sido demonstrada uma melhora mais rápida com a FOLP com esse período.

  • O uso de diferentes lipídios (óleo de peixe e soja) se mostrou resultados diferentes na progressão de PNAC.


Discuss o3
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Aumento da nutrição enteral

    • FOLP: reversão da PNAC

    • SLP: BD não melhorou durante o período

    • Foram observadas taxas significativamente mais elevadas de aumento no peso corporal e uma tendência positiva na circunferência da cabeça no grupo FOLP.


Discuss o4
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Amudança de SLP para FOLP com PNAC estabelecida:

  • Diminuição do risco de danos ao fígado

  • Taxa mais rápida de recuperação da PNAC com o aumento da proporção de nutrição enteral.


Discuss o5
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • A piora da PNAC do grupo com SLP, deve-se provavelmente a efeitos prejudiciais do SLP, mesmo em pequenas doses:

    • Devido a não recuperação da PNAC nas crianças em uso de SLP.

    • Recuperação da função hepática após interrupção da SLP.

      O efeito benéfico do FOLP não foi devido a menor dose de lipídio, pois no desenho do estudo, ambos grupos receberam a mesma quantidade de lipídio/kg/dia


Discuss o6
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

As características clínicas, incluindo a gravidade PNAC, foram comparáveis ​​entre os grupos de recrutamento.

Os efeitos benéficos foram estatisticamente e clinicamente compatíveis com a série de casos anteriores6-8.


Discuss o7
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Um estudo recente mostrou que a colestase associada a fibrose portal persiste mesmo com a mudança para a FOLP10

    • A FOLP sozinha não consegue interver completamente nos danos ao fígado relacionado ao jejum prolongado ou a SLP prévia.

      Outro estudo recente11 demonstrou que com a combinação de FOLP e SLP, a melhora da colestase foi vista somente quando houve suspensão da SLP.


Discuss o8
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • A deficiência de ácido graxo essencial tem sido sugerida como sendo um potencial risco de uso exclusivo de FOLP em vista dos seus níveis relativamente baixos de O6LC-PUFA8

    • Estudo de coorte recente demonstrou que com 1g / kg por dia de FOLP, os bebês tratados não desenvolveram evidências bioquímicas de deficiência de ácidos graxos essenciais9

  • A FOLP em monoterapia é provável que seja mais eficaz do que as terapias de combinação em minimizar a toxicidade hepática


Discuss o9
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Embora o plano de estudo inicial fosse recrutar 27 indivíduos em cada um dos braços, a análise provisória sugeriu que os efeitos diferenciais sobre colestase entre as duas preparações eram muito maiores do que o previsto.

  • Ele também indicou que, apesar de aumentar gradualmente a nutrição enteral, aqueles em SLP não iriam melhorar em tudo.


Discuss o10
Discussão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Com o aumento da disponibilidade de informações sobre a FOLP6,8,9, no final do estudo, os pais começaram a requerer que os seus filhos começassem o tratamento com FOLP e tornaram-se relutantes à randomização.

  • Em vista dos resultados provisórios, e a crescente dificuldade de recrutamento, decidiu-se terminar o estudo prematuramente e publicar os dados.


Conclus o
Conclusão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Primeiro estudo controlado randomizado para demonstrar que a substituição do SLP com FOLP pode deter a progressão PNAC

O desfecho primário do PNAC aos 4 meses não foi diferente entre os grupos.

No entanto, houve uma diferença significativa nas taxas de variação dos níveis de bilirrubina direta e função hepática entre os grupos.


Conclus o1
Conclusão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

Melhoria gradual da função do fígado só ocorreu em crianças que receberam FOLP com o aumento da nutrição enteral.

Em contraste, apesar do aumento da nutrição entérica e reduzir a dosagem de SLP por 50%, a função hepática de lactentes SLP continuou a deteriorar.


Conclus o2
Conclusão base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral

  • Estas descobertas sugerem que até mesmo pequenas doses de SLP pode ser prejudicial e cessação completa da SLP e substituição por FOLP pode evitar mais danos ao fígado em crianças dependentes da nutrição parenteral.

  • Futuros estudos devem se concentrar em determinar o momento mais adequado de tratamento com FOLP e a dosagem ideal / regime de FOLP para o tratamento desta condição com risco de vida.


Nota do editor do site dr paulo r margotto consultem tamb m
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteralConsultem também!


NUTRIÇÃO PARENTERAL E LESÃO HEPÁTICA

Óleo de peixe

Uma complicação da nutrição parenteral que comentarei brevemente é a lesão hepática, principalmente nas crianças com exigência de longo tempo de nutrição parenteral total devido a enterocolite necrosante, cirurgia gastrintestinal, síndrome do intestino, condições que levam a problemas inflamatórios, dificuldade de nutrição enteral, dismotilidade intestinal). O supercrescimento bacteriano intestinal leva a mais inflamação intestinal aumentando a translocação de bactérias e/ou agonistas de receptores toll-like para a circulação portal (já notamos que a hiperplasia das células de Kupffer e a inflamação são características da histopatologia hepática nas crianças com lesão hepática induzida pela nutrição parenteral). A maioria dos produtos lipídicos que infundimos endovenoso é muito mais balanceada para ácidos graxos omega-6, ativando as células de Kupffer e inflamação. Não são produtos normais que o feto humano receberia, pois nada disto está presente no leite humano. Não há nenhum produto lipídico de soja no leite humano. Estes produtos que infundimos endovenoso acabam levando a inibição de transportadores de ácidos biliares intracanaliculares. O processo é altamente complexo. Também não faz muita diferença passa de soja para semente de girassol, passar de linoleico para linolênico. Há pouquíssimo ácido graxo de cadeia longa (Toll-like receptor 4-dependent Kupffer cell activation and liver injury in a novel mouse model of parenteral nutrition and intestinal injury.El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW, Fillon SA, Harris JK, Lovell MA, Finegold MJ, Sokol RJ.Hepatology. 2012 May;55(5):1518-28. doi: 10.1002/hep.25500. Epub 2012 Mar 18). Artigo integral.


  • Temos um produto novo que usamos para as crianças com colestase grave, como por exemplo, na síndrome do intestino curto que é o óleo de peixe-(OmegaventR). Não está comercialmente disponível, apenas para pesquisa ou quando muito necessário. Aqui temos um exemplo com crianças com colestase grave que estavam piorando, em situação com risco de ir a óbito e vejam a dramática queda bilirrubina com o uso do OmegaventR em poucas semanas (Prevention and reversal of intestinal failure-associated liver disease in premature infants with short bowel syndrome using intravenous fish oil in combination with omega-6/9 lipid emulsions.Lilja HE, Finkel Y, Paulsson M, Lucas S. J Pediatr Surg. 2011 Jul;46(7):1361-7).

  • Acredito que o OmegaventR poderá tornar-se cuidado padrão para estas crianças graves. Será que vamos começar a usar emulsão de óleo de peixe para todos os prematuros, com maior teor de DHA? Isto está ainda por ser demonstradao. Lembro que não tenho nada a ver com esta empresa que produz OmegaventR. Nem uso, pois não tenho acesso a ele. Só acho empolgante esta realidade, talvez seja uma das coisas mais bacanas na nutrição parenteral (The use of Omegaven in treating parenteral nutrition-associated liver disease. Park KT, Nespor C, Kerner J Jr.J Perinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1:S57-60).


Obrigado
Obrigado!!! colestase grave, como por exemplo, na síndrome do intestino curto que é o óleo de peixe-(Omegavent

Ddo Marcelo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Antônio, Leonardo, Hélio, Mônica, Rosana e Débora

Universidade Católica de Brasília e Escola Superior de Ciências da Saúde


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