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Presentation Transcript


Universidade cat lica de bras lia

Ensaio controlado randomizado de preparações lipídicas a base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteralA Double-Blind Randomised Controlled Trial of Fish Oil-Based versus Soy-Based Lipid Preparations in the Treatment of Infants with Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis

Lam H.S., Tam Y.H., Poon T.C.W., Cheung H.M., Yu X., Chan B.P.L., Lee K., Lee B.S.C., Ng P.C. Neonatology 2014;105:290-296Department of Paediatrics, The Chinese University of Hong Kong

Universidade Católica de Brasília

Apresentação: Antônio Cândido de Paula Neto, Débora Pennafort Palma

Coordenação: Paulo Roberto Margotto

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 4 de junho de 2015


Introdu o

Introdução

  • Avanços no cuidado intensivo neonatal1 diminuição da morbimortalidade de crianças com síndrome do intestino curto e falência intestinal.

    • Essas crianças muitas vezes permanecem dependentes de nutrição parenteral (NP) para sobrevivência e crescimento.

  • NP prolongada tem sido associada a complicações graves1,2:

    • Deficiências nutricionais;

    • Riscos secundários ao uso de cateteres venosos centrais;

    • Colestase associada à NP – PNAC (PN-associated cholestasis)


Introdu o1

Introdução

  • Colestase Neonatal3:

    • Colestase intra-hepática + fibrose hepática

    • Casos graves: falência hepática

    • Disfunção hepática:  bilirrubina direta (BD) e  alanina aminotransferase (ALT).

  • Estabelecida a colestase, esta só é revertida com a suspensão da NP e restabelecimento da nutrição enteral.

    • Falha do desmame da NP está associada a alta mortalidade3.


Introdu o2

Introdução

Composições lipídicas parenterais:

  • Preparados lipídicos à base de soja (SLP)

  • Preparados lipídicos à base de cártamo.

    • Estudos recentes sugerem que os mesmos desempenham papel crucial na patogênese da PNAC.

    • Possuem fitosteróis, que foram associados à diminuição do fluxo de bile em estudos com leitões recém-nascidos4.

    • Redução significativa ou descontinuação destas preparações podem melhorar a colestase em crianças que fazem uso de NP prolongada5.

      *Soy-based parenteral lipid preparation (SLP).


Introdu o3

Introdução

  • Composições a base de óleo de peixe (FOLP):

  • Estudos recentes mostraram que a substituição do SLP por FOLP pode levar à reversão da colestase (PNAC)6-11.

    • Rico em ômega-3 (no óleo de soja:ômega-67)

    • Uso exclusivo pode estimular as vias anti-inflamatórias e atenuar os efeitos pró-inflamatórios do SLP no fígado12,13.

    • Provê ácidos graxos essenciais e energia necessários para o crescimento. Livre de efeitos adversos hepáticos.


Introdu o4

Introdução

Objetivos:

PRIMÁRIO:Avaliar se a monoterapia com FOLP seria capaz de parar ou reverter a progressão da colestase (PNAC) em crianças dependentes de NP após 4 meses de tratamento.

SECUNDÁRIO:Avaliar os efeitos da FOLP sobre taxas de alteração da função hepática e do crescimento físico.


M todos

Métodos

  • Estudo controle randomizado, prospectivo, duplo-cego.

  • Unidade de cuidados intensivos Nível III, afiliada a uma universidade em Hong Kong.

  • Recrutamento: 38 meses – Maio/2008 e Junho/2011.

  • Submetidos: RN que necessitaram de NP, submetidos a monitorização semanal da função hepática – BD e ALT.

    • Bebês que desenvolveram PNAC foram elegíveis para o recrutamento se preenchessem os critérios de inclusão.


M todos1

Métodos

  • Critérios de Inclusão:

    • BD ≥ 34 μmol/l (2 mg/dl)

    • Expectativa de NP > 2 semanas

    • Consentimento esclarecido dos pais

  • Critérios de Exclusão:

    • Anormalidades congênitas maiores ou cromossômicas letais.

    • Falência de múltiplos órgãos ou morte iminente.

    • Icterícia colestática secundária a causas conhecidas:

      • Malformações congênitas ou adquiridas, sífilis, hepatite B ou C, atresia biliar ou outras doenças biliares obstrutivas extra ou intra-hepáticas.


M todos2

Métodos

  • Desfecho primário:

    • Reversão da PNAC definida como: BD <34 μmol/l após 4 meses do início do tratamento com lipídios.

  • Desfecho secundário:

    • Taxa de variação dos testes semanais de função hepática, parâmetros de crescimento infantil (perímetro cefálico e peso), perfil lipídico e o número de episódios de infecção tardia.


M todos3

Métodos

  • Cálculo da amostra:

  • Diante da falta de dados no início do estudo, partiu-se do pressuposto: Colestase seria resolvida em 40% no grupo da SLP (provavelmente superestimada*) e em 80% no grupo da FOLP (subestimada*), dentro do período de estudo.

  • Seriam necessárias 27 crianças em cada grupo para alcançar um poder de 80% e um P = 0,05.

    • Planejou-se nova análise após recrutamento de cerca de um terço dos pacientes para reavaliação e ajuste da amostra final.

      *A partir de resultados de uma série de casos já publicados6-8


M todos4

Métodos

  • Randomização: Crianças elegíveis foram aleatoriamente designadas para receber FOLP ou SLP.

    • Equipes clínicas e de pesquisa não tinham conhecimento da randomização durante o período de estudo.

  • FOLP (OmegavenR): 0,5 g/kg/dia, aumentando 0,5 a cada 2 dias, até 1,5.

  • SLP(IntralipidR):Diminuição para 1,5 g/kg/dia

    • Redução mostrou ser benéfica em estudos anteriores14.

    • Demonstrar se redução da PNAC seria devida à diminuição da dose de SLP ou à substituição por FOLP.


M todos5

Métodos

  • Dados Clínicos:

    • Parâmetros antropométricos (perímetro cefálico-PC- e peso) e clínicos como sepse, foram metodicamente documentados.

  • Ética e Consentimento:

    • Aprovação ética da junta The Chinese University of Hong Kong-New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committee.

    • Obtido consentimento esclarecido dos pais em todos os casos.

    • Registrado com a OMS.


M todos6

Métodos

Análise Estatística:

  • Testes de Fisher, Mann-Whitney e Wilcoxon.

  • SPSS para Windows.

    • Comparar variáveis proporcionais e contínuas entre os grupos.

    • Dados longitudinais (parâmetros de crescimento e função hepática): Submetidos a modelagem linear de efeitos mistos para avaliar a taxa de variação média durante o tratamento.

    • Correlação parcial: associação entre a proporção de nutrição enteral e ALT ou BD ao remover as variáveis ​​de confusão (medições repetidas, semanas de seguimento, sexo, idade gestacional, peso).

    • Nível de significância: 5%


Resultados

Resultados

Características Clínicas dos Pacientes:

Análise provisória:9 RN foram randomizados para o FOLP e 7 para o SLP, no momento em que a análise provisória foi realizada (figura 1)

Características clínicas semelhantes entre os dois grupos no momento da randomização (tabela 1).


Universidade cat lica de bras lia

cBil: bilirrubina direta


Resultados1

Resultados

Resultados Clínicos:

  • Não houve diferença entre os grupos no tempo mediano de resolução da colestase.

    • 110 dias (IQR:82-158) e 137 (IQR:106-150) dias para FOLP e SLP respectivamente (p=0,74)

    • Maioria dos casos resolveu em menos de 4 meses em ambos (tabela 2).

  • Recuperação da PNAC durante a NP:

    • 3 de 19 crianças no grupo da FOLP e nenhuma no grupo da SLP.

  • Mortes:

    • 2 no grupo da SLP (falência hepática e de múltiplos órgãos por sepse).

    • Grupo da FOLP: todos sobreviveram e receberam alta hospitalar.

    • Sem diferenças na contagem de plaquetas e perfil lipídico entre os dois grupos (tabela 2)


Resultados2

Resultados

Alterações de BD e ALT:A análise univariada mostrou

SLP foi positivamente associada com o aumento da BD.

Proporções de alimentação entérica (p = 0,04), peso ao nascer (p < 0,01) e peso corporal (p < 0,01) foram associados negativamente.

SLP (p = 0,01), sexo feminino (p = 0,04) e proporção de alimentação enteral (p = 0,05) foram associados positivamente com ALT.


Resultados3

Resultados

  • Alterações de BD e ALT:

  • Comparando com a hipótese nula, houve aumento significativo da BD por semana (13,5µmol/l) no grupo SLP (p < 0,01),mas não no grupo FOLP (p = 0,90).

    • A taxa de aumento de BD no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,03) (tabela 2; figura 2).

  • ALT piorou significativamente, aumentando 9,1 UI/L/semana no grupo de SLP (p < 0,01),mas não no grupo FOLP (p = 0,71).

    • A taxa de aumento dos níveis de ALT no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,02).


Resultados4

Resultados

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Fatores significativos para explicação da alteração da BD/ALT, segundo análise multivariada:

    • Mudança da linha de base do parâmetro com o tempo (semana);

    • Escolha do composto lipídico;

    • Proporção de alimentação enteral.

      Aumento na nutrição enteral foi associado a significante melhora da PNAC no grupo em uso de FOLP.


Resultados5

Resultados

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • BD: Diminuição significativa em uso de FOLP.

    • FOLP:  8,5 mmol/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01).

    • SLP: não houve essa melhora ( 1,6 mmol/l por  10% - P = 0,96).

  • ALT: Aumento em uso de SLP.

    • SLP: ALT  9,0 UI/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01).

    • FOLP:  3,0 UI/l a cada  10% (p = 0,24) .


Resultados6

Resultados

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Resultados demonstraram taxa de melhoria da PNAC é dependente tanto da escolha do lipídio parenteral, quanto da proporção de nutrição enteral.


Resultados7

Resultados

Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais:

  • Correlação parcial:

    • FOLP: aumento da proporção de nutrição enteral foi significativamente associada com a diminuição da BD (r = -0,31 / p = 0,02) , mas não os níveis de ALT (r = -0,03 / p = 0,81).

    • SLP: aumento da nutrição enteral não foi associado significativamente com qualquer mudança na BD ( r = -0,05 / p = 0,75) , mas foi adversamente associada com um aumento dos níveis de ALT (r = 0,47 / p = 0,01) .


Resultados8

Resultados

Peso Corporal e Perímetro Cefálico:

Peso corporal aumentou significativamente mais rápido em RN em uso de FOLP comparativamente aos RN em uso de SLP (128 x 83 g/sem / p = 0,02).

Tendência positiva foi observada também no PC (0,49 x 0,33 cm/semana / p = 0,06).


Discuss o

Discussão

  • O desfecho da PNAC em 4 meses pós tratamento não se mostrou significativamente diferente entre os grupos.

    • A PNAC nesse período já tinha se resolvido em ambos os grupos.

  • Essa análise foi arbitrária, no início do estudo, devido a ausência de dados piloto.


Discuss o1

Discussão

  • No entanto, os resultados do presente estudo mostraram:

    • Uso contínuo de SLP, foi associado a piora da PNAC, danos ao fígado, apesar da redução da dose em 50%.

    • Com o uso da FOLP, houve uma diminuição da progressão da PNAC.


Discuss o2

Discussão

  • O tempo de 4 meses utilizado como critério pode ter sido muito longo.

  • Maioria das crianças com PNAC já teriam quadro resolvido devido a interrupção da NP.

  • Assim não teria sido demonstrada uma melhora mais rápida com a FOLP com esse período.

  • O uso de diferentes lipídios (óleo de peixe e soja) se mostrou resultados diferentes na progressão de PNAC.


Discuss o3

Discussão

  • Aumento da nutrição enteral

    • FOLP: reversão da PNAC

    • SLP: BD não melhorou durante o período

    • Foram observadas taxas significativamente mais elevadas de aumento no peso corporal e uma tendência positiva na circunferência da cabeça no grupo FOLP.


Discuss o4

Discussão

Amudança de SLP para FOLP com PNAC estabelecida:

  • Diminuição do risco de danos ao fígado

  • Taxa mais rápida de recuperação da PNAC com o aumento da proporção de nutrição enteral.


Discuss o5

Discussão

  • A piora da PNAC do grupo com SLP, deve-se provavelmente a efeitos prejudiciais do SLP, mesmo em pequenas doses:

    • Devido a não recuperação da PNAC nas crianças em uso de SLP.

    • Recuperação da função hepática após interrupção da SLP.

      O efeito benéfico do FOLP não foi devido a menor dose de lipídio, pois no desenho do estudo, ambos grupos receberam a mesma quantidade de lipídio/kg/dia


Discuss o6

Discussão

As características clínicas, incluindo a gravidade PNAC, foram comparáveis ​​entre os grupos de recrutamento.

Os efeitos benéficos foram estatisticamente e clinicamente compatíveis com a série de casos anteriores6-8.


Discuss o7

Discussão

  • Um estudo recente mostrou que a colestase associada a fibrose portal persiste mesmo com a mudança para a FOLP10

    • A FOLP sozinha não consegue interver completamente nos danos ao fígado relacionado ao jejum prolongado ou a SLP prévia.

      Outro estudo recente11 demonstrou que com a combinação de FOLP e SLP, a melhora da colestase foi vista somente quando houve suspensão da SLP.


Discuss o8

Discussão

  • A deficiência de ácido graxo essencial tem sido sugerida como sendo um potencial risco de uso exclusivo de FOLP em vista dos seus níveis relativamente baixos de O6LC-PUFA8

    • Estudo de coorte recente demonstrou que com 1g / kg por dia de FOLP, os bebês tratados não desenvolveram evidências bioquímicas de deficiência de ácidos graxos essenciais9

  • A FOLP em monoterapia é provável que seja mais eficaz do que as terapias de combinação em minimizar a toxicidade hepática


Discuss o9

Discussão

  • Embora o plano de estudo inicial fosse recrutar 27 indivíduos em cada um dos braços, a análise provisória sugeriu que os efeitos diferenciais sobre colestase entre as duas preparações eram muito maiores do que o previsto.

  • Ele também indicou que, apesar de aumentar gradualmente a nutrição enteral, aqueles em SLP não iriam melhorar em tudo.


Discuss o10

Discussão

  • Com o aumento da disponibilidade de informações sobre a FOLP6,8,9, no final do estudo, os pais começaram a requerer que os seus filhos começassem o tratamento com FOLP e tornaram-se relutantes à randomização.

  • Em vista dos resultados provisórios, e a crescente dificuldade de recrutamento, decidiu-se terminar o estudo prematuramente e publicar os dados.


Conclus o

Conclusão

Primeiro estudo controlado randomizado para demonstrar que a substituição do SLP com FOLP pode deter a progressão PNAC

O desfecho primário do PNAC aos 4 meses não foi diferente entre os grupos.

No entanto, houve uma diferença significativa nas taxas de variação dos níveis de bilirrubina direta e função hepática entre os grupos.


Conclus o1

Conclusão

Melhoria gradual da função do fígado só ocorreu em crianças que receberam FOLP com o aumento da nutrição enteral.

Em contraste, apesar do aumento da nutrição entérica e reduzir a dosagem de SLP por 50%, a função hepática de lactentes SLP continuou a deteriorar.


Conclus o2

Conclusão

  • Estas descobertas sugerem que até mesmo pequenas doses de SLP pode ser prejudicial e cessação completa da SLP e substituição por FOLP pode evitar mais danos ao fígado em crianças dependentes da nutrição parenteral.

  • Futuros estudos devem se concentrar em determinar o momento mais adequado de tratamento com FOLP e a dosagem ideal / regime de FOLP para o tratamento desta condição com risco de vida.


Nota do editor do site dr paulo r margotto consultem tamb m

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem também!


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NUTRIÇÃO PARENTERAL E LESÃO HEPÁTICA

Óleo de peixe

Uma complicação da nutrição parenteral que comentarei brevemente é a lesão hepática, principalmente nas crianças com exigência de longo tempo de nutrição parenteral total devido a enterocolite necrosante, cirurgia gastrintestinal, síndrome do intestino, condições que levam a problemas inflamatórios, dificuldade de nutrição enteral, dismotilidade intestinal). O supercrescimento bacteriano intestinal leva a mais inflamação intestinal aumentando a translocação de bactérias e/ou agonistas de receptores toll-like para a circulação portal (já notamos que a hiperplasia das células de Kupffer e a inflamação são características da histopatologia hepática nas crianças com lesão hepática induzida pela nutrição parenteral). A maioria dos produtos lipídicos que infundimos endovenoso é muito mais balanceada para ácidos graxos omega-6, ativando as células de Kupffer e inflamação. Não são produtos normais que o feto humano receberia, pois nada disto está presente no leite humano. Não há nenhum produto lipídico de soja no leite humano. Estes produtos que infundimos endovenoso acabam levando a inibição de transportadores de ácidos biliares intracanaliculares. O processo é altamente complexo. Também não faz muita diferença passa de soja para semente de girassol, passar de linoleico para linolênico. Há pouquíssimo ácido graxo de cadeia longa (Toll-like receptor 4-dependent Kupffer cell activation and liver injury in a novel mouse model of parenteral nutrition and intestinal injury.El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW, Fillon SA, Harris JK, Lovell MA, Finegold MJ, Sokol RJ.Hepatology. 2012 May;55(5):1518-28. doi: 10.1002/hep.25500. Epub 2012 Mar 18). Artigo integral.


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  • Temos um produto novo que usamos para as crianças com colestase grave, como por exemplo, na síndrome do intestino curto que é o óleo de peixe-(OmegaventR). Não está comercialmente disponível, apenas para pesquisa ou quando muito necessário. Aqui temos um exemplo com crianças com colestase grave que estavam piorando, em situação com risco de ir a óbito e vejam a dramática queda bilirrubina com o uso do OmegaventR em poucas semanas (Prevention and reversal of intestinal failure-associated liver disease in premature infants with short bowel syndrome using intravenous fish oil in combination with omega-6/9 lipid emulsions.Lilja HE, Finkel Y, Paulsson M, Lucas S. J Pediatr Surg. 2011 Jul;46(7):1361-7).

  • Acredito que o OmegaventR poderá tornar-se cuidado padrão para estas crianças graves. Será que vamos começar a usar emulsão de óleo de peixe para todos os prematuros, com maior teor de DHA? Isto está ainda por ser demonstradao. Lembro que não tenho nada a ver com esta empresa que produz OmegaventR. Nem uso, pois não tenho acesso a ele. Só acho empolgante esta realidade, talvez seja uma das coisas mais bacanas na nutrição parenteral (The use of Omegaven in treating parenteral nutrition-associated liver disease. Park KT, Nespor C, Kerner J Jr.J Perinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1:S57-60).


Obrigado

Obrigado!!!

Ddo Marcelo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Antônio, Leonardo, Hélio, Mônica, Rosana e Débora

Universidade Católica de Brasília e Escola Superior de Ciências da Saúde


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