氨 基 酸 代 谢
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氨 基 酸 代 谢. 第 七 章. Metabolism of Amino Acids. 李 志 红 医学院生物化学教研室. Topics. Nutritional Function of Protein Digestion, Absorption and Putrefaction of Proteins General Metabolism of Amino Acids Metabolism of Ammonia Metabolism of Individual Amino Acids. 第一节.

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Presentation Transcript

氨 基 酸 代 谢

第 七 章

Metabolism of Amino Acids

李 志 红

医学院生物化学教研室


Topics
Topics

  • Nutritional Function of Protein

  • Digestion, Absorption and Putrefaction of Proteins

  • General Metabolism of Amino Acids

  • Metabolism of Ammonia

  • Metabolism of Individual Amino Acids


第一节

蛋白质的营养作用Nutritional Function of Protein


凯氏定氮法

“三鹿奶粉”事件(2008年)

  • 三聚氰胺(英文名Melamine),是一种三嗪类含氮杂环有机化合物,重要的氮杂环有机化工原料,含氮量66%。

  • 结石宝宝

  • 蛋白质的含氮量平均约为16%


大头娃娃”事件 (2004年)

  • 头大,嘴小,浮肿,低烧。鲜花般娇嫩的幼小生命,刚来到世间几个月就枯萎、凋谢,罪魁祸首竟是本应为他们提供充足“养料”的奶粉。

  • 按照国家标准,婴儿一段配方奶粉,蛋白质含量不应低于18%,二段、三段奶粉的蛋白质含量也应在12%--18%之间。而劣质奶粉的蛋白质含量,低的只有1.7%,最高的也就3.7%,远远低于国家标准。


  • Protein: the name of the protein derives from the Greek word proteios, meaning “first” or “foremost”.

  • They constitute about 50% of the cellular dry weight.

  • Function: involved in almost everything

    • Structure (collagen, elastin, keratin); Enzymes; Carriers & transport (hemoglobin); Receptors; Contraction (actin & myosin); Immune response (immunoglobulin)

    • Oxidation and supply energy


  • 氮平衡(nitrogen balance)

    摄入食物的含氮量与排泄物(尿与粪)中含氮量之间的关系。

体内蛋白质的代谢状况可用氮平衡描述

★ Positive: synthesis > degradation

(e.g., growth, body building)

★Negative: synthesis < degradation

(e.g., starvation, trauma)

★Equilibrium: synthesis = degradation

(healthy adults eating a balanced diet)


Physical requirements of proteins
Physical requirements of proteins

  • Lowest requirement:

    30~50g/day

  • Recommend requirement:

    80g/day (65kg man)

Amino acids are not stored by the body, must be obtained from the diet, synthesized de novo.


指体内需要而又不能自身合成,必须由食物供给的氨基酸,共有8种:Val、Ile、Leu、Thr、Met、Lys、Phe、Trp。

“假设来借一两本书”

营养必需氨基酸决定蛋白质的营养价值

  • 其余12种氨基酸体内可以合成,称为营养非必需 氨基酸。

    • Semi-essential amino acids:His,Arg

    • Required by infants and growing children


蛋白质的营养价值是指食物蛋白质在体内的利用率,取决于必需氨基酸的数量、种类、量质比。

  • 蛋白质的互补作用

指营养价值较低的蛋白质混合食用,其必需氨基酸可以互相补充而提高营养价值。

Beans: lysine

Grains: tryptophan


第二节 蛋白质的消化、吸收和腐败

Digestion, Absorption and Putrefaction of Proteins


Dietary protein

2.1 Digestion

hydrolysis

absorb

Amino acids

Significance:

◆ Large small Help to absorb

◆ eliminatethe species specificity andantigenicity, avoid allergy , toxic reaction.


site:

stomach,

small intestine

胃蛋白酶

胰液分泌的蛋白水解酶

  • 内肽酶:

    • 胰蛋白酶

    • 糜蛋白酶

    • 弹性蛋白酶

  • 外肽酶

    • 羧基肽酶A和羧基肽酶B

Amino acids


Aromatic amino acids

  • Initiated in stomach

  • enzymes:胃蛋白酶(pepsin)

HCl

  • Stomach pH 1.5 to 2.5

胃蛋白酶原

胃蛋白酶

  • The substrate mainly are phenylalanine,tyrosine,tryptophan

  • Products:

    polypeptides and amino acids


Protein Digestion –Small Intestine

胰液分泌的蛋白水解酶

pH 7.0

  • 内肽酶:

    • 胰蛋白酶: Arg, Lys

    • 糜蛋白酶: Tyr, Trp, Phe

    • 弹性蛋白酶: Ala, Gly, Ser

  • 外肽酶

    • 羧基肽酶A和羧基肽酶B

    • 氨基肽酶


肠激酶

胰蛋白酶

胰蛋白酶原

糜蛋白酶

protease

糜蛋白酶原

弹性蛋白酶原

弹性蛋白酶

羧肽酶原

羧肽酶

active site

cascade reaction

Amplification effect


  • 可保护胰组织免受蛋白酶的自身消化作用(avoids self-digestion)。

  • 保证酶在其特定的部位和环境发挥催化作用。

  • 酶原还可视为酶的贮存形式,stored and transported safely.


  • 急性胰腺炎是常见的急腹症之一,多见于青壮年,常在酗酒或暴饮暴食后突然出现腹痛,疼痛剧烈,可扩散到背部与胸部,在数小时后达到高峰。可出现休克和腹膜炎,病情凶险,死亡率高。

  • 凡能引起大量胰液分泌的情况均可成为急性胰腺炎的诱因。这种情况首推暴饮暴食,特别是高蛋白、高脂肪饮食和大量饮酒。

  • 急性胰腺炎、心肌梗塞和脑血管意外是临床猝死的三大疾病,要引起高度重视。


Protein digestion
Protein Digestion

  • Proteins are broken down to

    • Tripeptides

    • Dipeptides

    • Free amino acids

2.2 absorption


Amino acids

carrier protein

Amino acids

Amino acids

Na+

Na+

Na+

ATP

Free Amino Acid Absorption

  • Carrier systems

    • Neutral AA

    • Basic AA

    • Acidic AA

    • Amino acids

Lumen

(small intestine)

Na+ pump

  • Entrance of some AA is via active transport

    • Requires energy

Brush broad membrance


  • γ-谷氨酰基循环对氨基酸的转运作用

γ-谷氨酰基循环(γ-glutamyl cycle)过程:

  • 谷胱甘肽对氨基酸的转运

  • 谷胱甘肽再合成


细胞膜

细胞内

细胞外

氨基酸

γ-谷氨酰

氨基酸

γ-谷氨

酰环化

转移酶

半胱氨酰甘氨酸

(Cys-Gly)

γ-谷

氨酰

基转

移酶

5-氧脯氨酸

肽酶

氨基酸

ATP

5-氧脯

氨酸酶

谷胱甘肽

GSH

甘氨酸

半胱氨酸

ADP+Pi

γ-谷氨酰

半胱氨酸

合成酶

谷氨酸

谷胱甘肽

合成酶

ATP

ADP+Pi

ATP

γ-谷氨酰半胱氨酸

ADP+Pi


  • 利用肠粘膜细胞上的二肽或三肽转运体系

  • 此种转运也是耗能的主动吸收过程

  • 吸收作用在小肠近端较强


二、蛋白质在肠道发生腐败作用

肠道细菌对未被消化的蛋白质及未被吸收的消化产物所起的作用。

The products are toxic to body except few vitamin and fatty acid.


组氨酸

组胺

色氨酸

色胺

酪胺

酪氨酸

尸胺

赖氨酸

(一)肠道细菌通过脱羧基作用产生胺类


苯乙醇胺

苯乙胺

酪胺

β-羟酪胺

  • 假神经递质(false neurotransmitter)

某些物质 (如苯乙醇胺,β-羟酪胺)与神经递质(如儿茶酚胺)结构相似,可取代正常神经递质从而影响脑功能,称假神经递质。


脱氨基作用

未被吸收的氨基酸

(ammonia)

渗入肠道的尿素

尿素酶

(二)肠道细菌通过脱氨基或尿素酶的作用产生氨

  • 肝硬化病人为什么用酸性药灌肠?

    • 降低肠道pH,NH3转变为NH4+以胺盐形式排出,可减少氨的吸收,这是酸性灌肠的依据。


酪氨酸

苯酚

半胱氨酸

硫化氢

色氨酸

吲哚

(三)腐败作用产生其它有害物质

  • 正常情况下,上述有害物质大部分随粪便排出,只有小部分被吸收,经肝的代谢转变而解毒,故不会发生中毒现象。


第三节氨基酸的一般代谢

General Metabolism of Amino Acids


一、体内蛋白质分解生成氨基酸

  • 成人体内的蛋白质每天约有1%~2%被降解,主要是肌肉蛋白质。

  • 蛋白质降解产生的氨基酸,大约70%~80%被重新利用合成新的蛋白质。


真核细胞内蛋白质的降解有两条重要途径

1、蛋白质在溶酶体通过ATP-非依赖途径被降解

  • 不依赖ATP和泛素;

  • 利用溶酶体中的组织蛋白酶(cathepsin)降解细胞外来源的蛋白、膜蛋白和长寿命蛋白质。


2、蛋白质在蛋白酶体通过ATP-依赖途径被降解

  • 依赖ATP和泛素

  • 降解异常蛋白和短寿命蛋白质

  • 泛素(ubiquitin)

  • 76个氨基酸组成的多肽(8.5kD)

  • 普遍存在于真核生物而得名

  • 一级结构高度保守

    • 酵母和人类间只有3 个氨基酸的差异


  • 泛素与选择性被降解蛋白质形成共价连接,并使其激活,即泛素化,包括三种酶参与的3步反应,并需消耗ATP。

  • 蛋白酶体(proteasome)对泛素化蛋白质的降解。




  • 2004年10月16日,瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯,以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。

阿龙·切哈诺沃 阿弗拉姆·赫尔什科 欧文·罗斯


二、氨基酸代谢库

食物蛋白质经消化吸收的氨基酸(外源性氨基酸)与体内组织蛋白质降解产生的氨基酸及体内合成的非必需氨基酸(内源性氨基酸)混在一起,分布于体内各处参与代谢,称为氨基酸代谢库(metabolic pool)。


血液氨基酸

食物蛋白质

消化吸收

糖或脂类

氨基酸代谢库

脱氨基作用

CO2+H2O

尿素

NH3

谷氨酰胺

其它含氮物质

脱羧基作用

组织氨基酸

合成

代谢转变

  • 氨基酸代谢概况:

体内合成

非必需氨基酸

α-酮酸

分解

组织蛋白质

胺类 + CO2

嘌呤、嘧啶、肌酸等含氮化合物

  • 三条来源,四条去路


Deamination

1.转氨基作用

2.氧化脱氨基作用

3.联合脱氨基作用

4.嘌呤核苷酸循环

氨基酸

α-酮酸

三、氨基酸的脱氨基(deamination)作用

脱氨基作用是氨基酸的分解代谢的主要途径


(一)转氨基作用(transamination)

Salient features?

1、由转氨酶(transaminase)催化完成

大多数氨基酸可参与转氨基作用,但赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸除外。


谷氨酸

氨基酸

磷酸吡哆醛

α-酮戊二酸

转氨酶

α-酮酸

磷酸吡哆胺

2、各种转氨酶都具有相同的辅酶和作用机制

  • 转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛


GPT(ALT)

(α-ketoglutarate)

Two important transaminases:

1. GPT(glutamate pyruvate transaminase)

or Alanine transaminase (ALT)


GOT(AST)

(α-ketoglutarate)

2. GOT (glutamate oxaloacetate transaminase)

Or Aspartate transaminase (AST)


Gpt got

正常成人各组织中GOT和GPT活性(单位/g湿组织)

组织名称 GOT GPT

心脏 156 000 7 100

肝脏 142 000 44 000

骨骼肌 99 000 4 800

肾脏 91 000 19 000

胰脏 28 000 2 000

脾脏 14 000 1 200

肺脏 10 000 700

血清 2016

GPT 、 GOT的临床意义

  • GPT常用于急性肝炎的辅助诊断

  • GOT常用于心肌梗塞的辅助诊断


转氨基作用不仅是体内多数氨基酸脱氨基的重要方式,也是机体合成非必需氨基酸的重要途径。

  • 转氨基作用的局限性:

  • 只转移氨基而并没有脱氨。


(二)氧化脱氨基作用

氧化脱氢 水解脱氨


L-谷氨酸脱氢酶

+H2O

-H2O

NAD+

NADH+H+

(NADP+ NADPH+H+)

  • 体内催化氧化脱氨基作用的酶主要是L-谷氨酸脱氢酶


Mostly in liver and kidney
(三)联合脱氨基作用(mostly in liver and kidney)

(Low activity in muscle)

“Collection centre” for amino groups

转氨基作用和谷氨酸的氧化脱氨基联合进行




NH3

Ketone bodies

oxidation

glucose

liver

urea

deamination

Amino acid


四、α-酮酸的代谢

氨基化

氨基酸

非必需氨基酸

生糖氨基酸

NH3

合成

生酮氨基酸

糖或脂类

α-酮酸

生糖兼生酮

氨基酸

氧化

CO2 + H2O + ATP


# 苯丙氨酸

# 酪氨酸

* 亮氨酸

* 赖氨酸

# 色氨酸

丙氨酸

苏氨酸

# 色氨酸

丝氨酸

半胱氨酸

甘氨酸

氨基酸碳骨架进入三羧酸循环的途径

# 异亮氨酸

* 亮氨酸

#色氨酸

丙酮酸

乙酰CoA

乙酰乙酰CoA

天冬氨酸天冬酰氨

草酰乙酸

# 苯丙氨酸

# 酪氨酸

天冬氨酸

谷氨酸

谷氨酰胺

精氨酸

组氨酸

脯氨酸

延胡索酸

柠檬酸

# 异亮氨酸

甲硫氨酸

缬氨酸

琥珀酰CoA

-酮戊二酸



本小节要求

  • 掌握蛋白质的生理功能、必需氨基酸的概念、种类。

  • 熟悉蛋白质消化酶的特点;了解氨基酸的吸收、蛋白质的腐败作用。

  • 掌握氨基酸的一般代谢、转氨基作用、联合脱氨基作用;熟悉嘌呤核苷酸循环。

  • 掌握生糖氨基酸、生酮氨基酸及生糖兼生酮氨基酸的概念;熟悉α-酮酸的代谢。


复习题

  • 一、名词解释:

    1、营养必需氨基酸;2、食物蛋白质的互补作用;3、蛋白质的腐败作用;4、氨基酸代谢库;5、生糖氨基酸;6、生酮氨基酸

  • 二、问答

    1、简述联合脱氨基作用。

    2、以丙氨酸为例说明生糖氨基酸转变成糖的过程。

    3、谷氨酸彻底分解成CO2、H2O和NH3,将产生多少分子ATP?


第四节氨的代谢

Metabolism of Ammonia


Urea

Uric acid

NH4+


  • 氨是机体正常代谢产物,具有毒性。

  • 体内的氨主要在肝脏合成尿素(urea)而解毒。

  • 正常人血氨浓度一般不超过 60μmol/L。


AA及胺类

分解

分泌

肾小管上皮细胞

AA (脱氨基)

吸收

肠道

肠内AA腐败脱氨

胺 (氧化)

水解

尿素

尿素酶

GlnE

(Gln Glu +NH3)

一、体内氨的来源

(血氨正常值 < 60μmol/L)

NH3


肠道PH↑,NH4+→NH3,肠道氨吸收↑

  • 高血氨病人,采用弱酸性透析液作结肠透析,

  • 禁用碱性肥皂液灌肠


肾小管上皮细胞泌氨

肝硬化腹水病人,不宜使用碱性利尿药


二、氨的转运

氨在血液中主要运输形式:

以丙氨酸、谷氨酰胺为氨基载体(无毒)

1、丙氨酸—葡萄糖循环(muscle)

2、谷氨酰胺的运氨作用(brain, muscle)


肌肉

血液

肌肉

蛋白质

葡萄糖

葡萄糖

尿素

糖异生

尿素循环

氨基酸

糖酵解途径

NH3

NH3

丙酮酸

谷氨酸

谷氨酸

丙氨酸

α-酮戊二酸

丙酮酸

丙氨酸

α-酮戊

二酸

丙氨酸-葡萄糖循环


Ala-Glc循环的生物学意义:

  • 肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝。

  • 肝为肌肉提供葡萄糖。

  • 肌肉运动产生大量的氨和丙酮酸,两者都要运回肝脏进一步转化,而以Ala的形式运送,一举两得。


  • COOH

    CONH2

    CH2

    CH2

    CH2

    CH2

    CHNH2

    CHNH2

    COOH

    COOH

    谷氨酰胺酶

    (glutaminase)

    通过谷氨酰胺,氨从脑和肌肉等组织运往肝或肾

    ATP

    ADP+Pi

    谷氨酰胺合成酶

    NH3

    +

    H2O

    谷氨酸(glutamic acid)

    谷氨酰胺

    • 氨中毒病人可服用谷氨酸盐以降低氨浓度


    Glutamine
    谷氨酰胺(glutamine)的运氨作用

    尿素

    肌肉

    谷氨酰胺

    谷氨酰胺酶

    谷氨酰胺合成酶

    H+

    NH4+

    • 生理意义

    随尿排泄

    谷氨酰胺是氨的解毒产物,也是氨的储存及运输形式。


    天冬酰胺酶

    天冬氨酸 +

    NH3

    天冬酰胺 + H2O

    Asparaginase

    Asparagine

    Aspartate

    • 白血病的治疗:天冬酰胺酶

    • 谷氨酰胺可提供酰胺基使天冬氨酸转变成天冬酰胺

    • 机体细胞能合成足量的天冬酰胺供给蛋白质合成的需要;

    • 白血病细胞却不能或很少能合成天冬酰胺,依靠血液从其他器官运输而来。

    • 临床上应用天冬酰胺酶减少血中天冬酰胺,以达到治疗白血病的目的。


    三、尿素的生成 (Formation of urea)

    liver

    • Urea is less toxic than ammonia.

    • The Urea Cycle occurs mainly in liver. ( ornithine cycle / Krebs cycle )

    • Most animals convert excess nitrogen to urea, prior to excreting it.

    Transportation of NH3


    生成过程:

    1932年,尿素生成的过程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出,称为鸟氨酸循环(orinithine cycle),又称尿素循环(urea cycle)或Krebs- Henseleit循环。

    通过鸟氨酸循环,2分子氨与1分子CO2结合生成1分子尿素及1分子水。

    尿素是中性、无毒、水溶性很强的物质,由血液运输至肾,从尿中排出。


    鸟氨酸

    尿素

    瓜氨酸

    精氨酸

    尿素(urea)的合成

    鸟氨酸循环

    (ornithine cycle)

    尿素循环

    (urea cycle)


    CO2 + NH3 + H2O + 2ATP

    氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ

    (N-乙酰谷氨酸,Mg2+)

    O

    + 2ADP + Pi

    O~PO32-

    C

    H2N

    氨基甲酰磷酸

    肝中鸟氨酸循环合成尿素的详细步骤

    1、 NH3、CO2和ATP缩合生成氨基甲酰磷酸

    • 反应在线粒体(mitochondria)中进行:反应基本不可逆,是限速反应

    尿素第一个氮原子的获取


    N-乙酰谷氨酸(AGA)

    • 反应由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(carbamoyl phosphate synthetaseⅠ, CPS-Ⅰ)催化。

    • N-乙酰谷氨酸为其激活剂,反应消耗2分子ATP。


    2、氨基甲酰磷酸与鸟氨酸反应生成瓜氨酸

    鸟氨酸氨基甲酰转移酶

    +

    H3PO4

    氨基甲酰磷酸

    • 反应在线粒体中进行,瓜氨酸生成后进入胞液。


    NH

    2

    O

    C

    NH

    精氨酸代琥珀酸合成酶

    (CH

    )

    2

    3

    Mg2+

    CH

    NH

    2

    ATP

    H2O

    AMP+PPi

    COOH

    3、瓜氨酸与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸

    • 反应在胞液(cytosol)中进行。

    尿素第二个氮原子的获取

    +

    天冬氨酸

    精氨酸代琥珀酸


    4、精氨酸代琥珀酸裂解生成精氨酸和延胡索酸

    • 反应在胞液中进行。

    精氨酸代琥珀酸裂解酶

    精氨酸代琥珀酸

    精氨酸

    延胡索酸


    H2O

    尿素

    鸟氨酸

    精氨酸

    5、精氨酸水解释放尿素并再生成鸟氨酸

    • 反应在胞液中进行。

    Arginase is mostly found in the liver.


    CO2 + NH3+ H2O

    2ATP

    N-乙酰谷氨酸

    2ADP+Pi

    氨甲酰磷酸

    Pi

    瓜氨酸

    鸟氨酸

    瓜氨酸

    氨基酸

    ATP

    α-酮戊

    二酸

    鸟氨酸

    AMP + PPi

    天冬氨酸

    精氨酸代

    琥珀酸

    谷氨酸

    草酰乙酸

    尿素

    α-酮酸

    精氨酸

    延胡索酸

    苹果酸

    鸟氨酸循环

    线粒体

    胞 液


    Summary of urea synthesis
    Summary of urea synthesis

    Total formula:

    • One nitrogen of urea molecule comes from ammonia, another nitrogen comes from Asp.

    • HCO3- ion provides the carbon atom of urea.

    • Found primarily in liver and lesser extent in kidney

    • Synthesis of a urea will consume 3ATP (4 ~P).


    (三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    1、高蛋白质膳食促进尿素合成

    2、AGA激活 CPS-Ⅰ启动尿素合成

    3、精氨酸代琥珀酸合成酶活性促进尿素合成


    尿素生成酶系的调节:(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    限速酶


    Disposal of urea
    Disposal of urea(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • Urea produced in liver freely diffuses and is transported in blood to kidneys, and excreted.

    • In renal failure, the blood urea level is elevated (uremia), resulting in diffusion of more urea into intestine and its breakdown to NH3. ---hyperammonemia.

    • For these patients, oral administration of antibiotics (neomycin) to kill intestinal bacteria is advised.


    血氨的来源与去路(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    氨基酸脱氨

    胺的氧化

    在肝内合成尿素

    合成非必需氨基酸及

    其它含氮化合物

    肠腔氨基酸分解

    肠道吸收

    渗入肠道的尿素分解

    合成谷氨酰胺

    肾脏产生

    经肾脏以铵盐形式排出

    谷氨酸

    (谷氨酰胺)


    (四)尿素合成障碍可引起高血氨症与氨中毒(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • 正常情况下,血氨浓度一般不超过 60μmol/L。

    • 血氨浓度升高称高血氨症(hyperammonemia)

    原因:肝功能严重损伤,尿素合成相关酶的遗传缺陷。

    高血氨症时可引起脑功能障碍,称氨中毒(ammonia poisoning)。


    NH(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节3

    NH3

    谷氨酸

    谷氨酰胺

    α-酮戊二酸

    氨中毒的主要可能机制

    NADH

    ATP

    脑内 α-酮戊二酸↓

    TAC ↓

    脑供能不足

    上述反应过程中消耗NADH,影响还原当量的氧化


    *(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节降低血氨的措施:

    限制蛋白进食量

    给肠道抑菌药物

    给谷氨酸使其与氨结合为谷氨酰胺


    本小节要求(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • 掌握体内氨的来源、转运及尿素的生成。了解尿素合成的调节 。

    • 掌握血氨的来源与去路;了解高血氨症与氨中毒。


    复习题(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    一、名词解释:

    1、丙氨酸-葡萄糖循环;2、高血氨症

    二、问答:

    1、试述血氨的来源与去路。

    2、肌肉中蛋白质分解产生的氨基酸如何形成尿素?写出代谢途径的全过程。

    3、试述体内清除血氨的机理。

    4、试述肝昏迷氨中毒的可能机理。


    第五节(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节个别氨基酸的代谢

    Metabolism of Individual Amino Acids


    • Decarboxylation(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节 of amino acids

    • Metabolism of one carbon unit

    • Metabolism of sulfur-containing AAs

    • Metabolism of aromatic AAs

    • Metabolism of branched-chain AAs


    一、氨基酸的脱羧基作用(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    氨基酸脱羧酶

    氨基酸

    +

    CO2

    磷酸吡哆醛

    (堆积)

    神经系统、心血管功能紊乱


    几种重要的生物活性胺类(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • 谷氨酸——γ-氨基丁酸(GABA)

    • 色氨酸——5-羟色胺(5-HT)

    • 组氨酸——组胺

    • 半胱氨酸——牛磺酸

    • 鸟氨酸、甲硫氨酸——多胺


    COOH(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    (CH2)2

    CHNH2

    COOH

    COOH

    (CH2)2

    CH2NH2

    L- 谷氨酸脱羧酶

    CO2

    L-谷氨酸

    GABA

    (一)谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化生成γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)

    脑组织活性最高

    磷酸吡哆醛

    • GABA属抑制性神经递质,具有镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用。

    • 临床上用维生素B6防治妊娠呕吐及小儿抽搐。


    组氨酸脱羧酶(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    CH2CHCOOH

    NH2

    CO2

    CH2CH2NH2

    HN N

    HN N

    组胺

    L-组氨酸

    (二)组氨酸经组氨酸脱羧酶催化生成组胺 (histamine)

    • 组胺是强烈的血管舒张剂,可增加毛细血管的通透性,还可刺激胃蛋白酶原及胃酸的分泌。


    CH(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节2CHCOOH

    NH2

    HO

    HO

    CH2CHCOOH

    NH2

    CH2CH2NH2

    色氨酸羟化酶

    5-羟色氨酸脱羧酶

    5-HT

    色氨酸

    5-羟色氨酸

    CO2

    (三)色氨酸经5-羟色氨酸生成5-羟色胺

    (5-hydroxytryptamine, 5-HT, serotonin)

    • 5-HT在脑内作为抑制性神经递质起作用;在外周组织有收缩血管的作用。


    (四)某些氨基酸的脱羧基作用可产生(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节多胺类(polyamines)物质

    鸟氨酸

    腐胺

    精眯

    精胺

    促进核酸蛋白质的生物合成,利于组织增生


    二、一碳单位(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(one carbon unit)代谢

    1. One carbon unit

    One carbon units (or groups) are one carbon-containing groups produced in catabolism of some amino acids. They are

    Attention:CO2is not one carbon unit.


    2 tetrahydrofolic acid fh 4
    2. Tetrahydrofolic acid (FH(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节4)

    One carbon units are carried by FH4.

    The N5 and N10 of FH4 participate in the transfer of one carbon units.


    • FH4(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节携带一碳单位的形式

    (一碳单位通常是结合在FH4分子的N5、N10位上)

    N5—CH3—FH4

    N5,N10—CH2—FH4

    N5,N10=CH—FH4

    N10—CHO—FH4

    N5—CH=NH—FH4


    丝氨酸(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    N5, N10—CH2—FH4

    甘氨酸

    N5, N10—CH2—FH4

    组氨酸

    N5—CH=NH—FH4

    色氨酸

    N10—CHO—FH4

    (二)由氨基酸产生的一碳单位可相互转变

    • 一碳单位主要来源于丝氨酸、甘氨酸、组氨酸及色氨酸的分解代谢

    记忆:肝阻塞死(甘、组、色、丝)


    N(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节10—CHO—FH4

    H+

    H2O

    NH3

    N5, N10=CH—FH4

    N5—CH=NH—FH4

    NADPH+H+

    NADP+

    N5, N10—CH2—FH4

    NADH+H+

    NAD+

    N5—CH3—FH4

    • 一碳单位的互相转变

    Trap


    一碳单位的生理功用(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    *参与嘌呤、嘧啶核苷酸及蛋氨酸等的合成。

    将氨基酸与核苷酸代谢密切相连。

    *参与许多物质的甲基化过程。

    * 一碳单位代谢障碍会影响DNA、蛋白

    质的合成,引起巨幼红细胞性贫血。

    * 磺胺类药及氨甲喋呤等是通过影响一碳

    单位代谢及核苷酸合成而发挥药理作用。


    OCU(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节与核苷酸合成


    • 磺胺类药物的抑菌机制(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

      ——与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶

    二氢蝶呤啶 + 对氨基苯甲酸 + 谷氨酸

    二氢叶酸

    合成酶

    二氢叶酸


    一碳单位代谢小结(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、色氨酸、甲硫氨酸

    来源

    一碳单位

    载体

    去路

    被四氢叶酸(FH4)结合携带

    用于嘌呤和嘧啶碱的合成


    含硫氨基酸(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    三、含硫氨基酸的代谢

    半胱氨酸

    胱氨酸

    甲硫氨酸


    1(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节、甲硫氨酸的活化

    (一)甲硫氨酸参与甲基转移

    腺苷转移酶

    +

    PPi+Pi

    甲硫氨酸

    ATP

    S—腺苷甲硫氨酸

    (S-adenosyl methionine,SAM)


    • SAM(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节为体内甲基的直接供体

    RH

    R—CH3

    腺苷

    甲基转移酶

    S—腺苷同型半胱氨酸

    同型半胱氨酸

    SAM


    • 甲硫氨酸循环(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(methionine cycle)

    ATP

    甲硫氨酸

    FH4

    (VitB12)

    PPi+Pi

    N5—CH3—FH4

    N5—CH3—FH4

    转甲基酶

    体内甲基的间接供体

    S-腺苷甲硫氨酸(SAM)

    同型半胱氨酸

    体内甲基的直接供体

    腺苷

    RH

    H2O

    -CH3

    R

    S-腺苷同型

    半胱氨酸


    重要的转甲基作用的受体及产物(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    ———————————————————————————

    甲基受体 甲基化产物 甲基受体 甲基化产物

    ———————————————————————————

    去甲肾上腺素 肾上腺素RNA 甲基化的RNA

    胍乙酸 肌酸DNA 甲基化的DNA

    磷脂酰乙醇胺 磷脂酰胆碱 蛋白质 甲基化的蛋白质

    ———————————————————————


    Methionine cycle
    甲硫氨酸循环(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(methionine cycle)

    • 同型半胱氨酸→Met 是体内利用N5-CH3-FH4的唯一反应;

    • N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶为维生素B12,当维生素B12缺乏时,影响FH4的再生,一碳单位转运受阻,导致核酸合成障碍,可产生巨幼红细胞性贫血。


    甲硫氨酸循环的生理意义(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • 为体内甲基化反应提供甲基

    • 使FH4得到再生

    • 同型半胱氨酸堆积,引起同型半胱氨酸血症

      • 同型半胱氨酸:导致心脏病的独立致病因子。


    2(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节、甲硫氨酸为肌酸合成提供甲基

    • 肌酸(creatine)和磷酸肌酸(creatine phosphate)

      • 能量储存和利用的重要化合物。

    • 合成肌酸的主要器官:肝。

    • 原料:甘氨酸、精氨酸和SAM。

    • 肌酸在肌酸激酶的作用下,转变为磷酸肌酸。

    • 代谢终产物:肌酸酐(creatinine)。


    H(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节2O

    心肌、骨骼肌和脑组织里含量丰富

    肾功能障碍,血中肌酸酐浓度升高

    尿


    Metabolism of cysteine and cystine
    Metabolism of cysteine and cystine(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节


    Formation of paps
    Formation of PAPS(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    • PAPS为活性硫酸根,是体内硫酸基的供体。

      • 参与硫酸软骨素、硫酸角质素等物质的合成

      • 参与肝脏的生物转化


    CH(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节2SH

    CH2-SO3H

    CH2-SO3H

    CHNH2

    CHNH2

    CH2NH2

    COOH

    COOH

    半胱氨酸可转变成牛磺酸

    3[O]

    牛磺酸

    半胱氨酸

    磺基丙氨酸

    • 牛磺酸是结合胆汁酸的组成成分之一


    芳香族氨基酸(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    色氨酸

    苯丙氨酸

    酪氨酸

    四、芳香族氨基酸代谢可产生神经递质


    Phe(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节、Tyr的代谢:

    Phe、Tyr的代谢是否正常和遗传病的关系十分密切,不少先天性代谢病就是由于这两种氨基酸代谢发生障碍的缘故,例如苯丙酮尿症、酪氨酸症、黑尿症和白化病。


    苯丙氨酸羟化酶(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    四氢生物蝶呤

    二氢生物蝶呤

    + H2O

    + O2

    NADP+

    NADPH+H+

    酪氨酸

    苯丙氨酸

    (一)苯丙氨酸和酪氨酸代谢有联系又有区别

    1、苯丙氨酸羟化生成酪氨酸

    • 此反应为苯丙氨酸的主要代谢途径。


    • 苯丙酮酸尿症(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(phenyl keronuria, PKU)

    体内苯丙氨酸羟化酶缺陷,苯丙氨酸不能正常转变为酪氨酸,苯丙氨酸经转氨基作用生成苯丙酮酸、苯乙酸等,并从尿中排出的一种遗传代谢病。


    苯丙酮酸尿症(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节

    【Clinic symptom】

    ▲患儿智力低下,皮肤、毛发色浅,

    ▲尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠臭味。

    • 经典苯丙酮酸尿症病人出生时很少有症状,在生后第一年的早期,患儿身体可有类似鼠尿的霉臭味。

    • 患儿出现明显智力障碍、不会走路及说话、癫痫样发作、多动或有攻击行为。

    • 血液中升高的苯丙氨酸与其他氨基酸在进入神经细胞时竞争转运系统,致神经细胞内氨基酸不平衡,从而抑制蛋白质合成及神经突触的形成,造成大脑的不可逆性损害。


    • 黑色素(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(melanin) 的生成

    2、酪氨酸转变为儿茶酚胺和黑色素或彻底氧化分解

    黑色素细胞

    多巴醌

    吲哚醌

    (3,4-dihydroxy-phenylalanine, DOPA)

    聚合

    酪氨酸酶缺乏→白化病(Albinism)

    黑色素


    • 儿茶酚胺(三)尿素合成受膳食蛋白质和两种限速酶活性的调节(catecholamine) 的生成

    肾上腺髓质和神经组织

    S-腺苷同型半胱氨酸

    多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素统称儿茶酚(邻苯二酚)胺



    欲望分子想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。——多巴胺

    • 瑞典科学家Arvid Carlsson确定多巴胺为脑内信息传递者,获得了2000年诺贝尔医学奖。

    • 多巴胺是一种神经递质,直接影响人们的情绪。主要负责大脑的情欲,感觉,传递兴奋及开心的信息,也与上瘾有关。

    • 多巴胺也是大脑的“奖赏中心”。


    • 帕金森病想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。(Parkinson disease)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病,又称“震颤麻痹”,多在60岁以后发病。主要表现:

      • 静止性震颤。

      • 肌肉僵直。患者感觉关节僵硬、肌肉发紧,影响到面部肌肉时会出现表情呆板的“面具脸”

      • 行动迟缓。早期患者上肢精细动作变慢,比如解系鞋带、扣纽扣等;写字渐渐变得困难,笔迹弯曲,越写越小,被称为“小写症”。

      • 其他。患者有时还会合并出现语言减少,睡眠障碍,抑郁或痴呆等症状。

    • 患者多巴胺生成减少。

    • 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。


    • 酪氨酸的彻底代谢想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    糖代谢

    脂代谢

    • 体内代谢尿黑酸的酶(尿黑酸氧化酶)先天缺陷时,尿黑酸分解受阻,可出现尿黑酸症。


    临床症状想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    • 新生儿和儿童期:

      尿黑酸尿是唯一的特点;

    • 成人期:

      除了尿黑酸尿以外,由于尿黑酸增多,并在结缔组织中沉着,而导致褐黄病,如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎。

    • 尿黑酸尿症:第一种被确认的常染色体隐性遗传病。


    苯丙氨酸和酪氨酸代谢图解想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    蛋白质

    苯丙氨酸

    苯丙酮酸

    苯丙氨酸羟化酶

    缺乏(苯丙酮尿症)

    酪氨酸

    苯丙酮尿

    尿黑酸

    延胡索酸+乙酰乙酸

    3、4-二羟苯丙氨酸

    尿黑酸尿症

    酪氨酸酶缺乏(白化病)

    黑色素


    5-想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。羟色胺

    一碳单位

    丙酮酸 + 乙酰乙酰CoA

    色氨酸

    维生素 PP

    (二)色氨酸的分解代谢可产生丙酮酸和乙酰乙酰CoA


    支链氨基酸想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    亮氨酸

    异亮氨酸

    缬氨酸

    五、支链氨基酸的分解有相似的代谢过程


    支链氨基酸的分解代谢想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。


    氨基酸的重要含氮衍生物想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。


    氨基酸代谢总结想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    食物蛋白质

    (次生物质代谢)

    体蛋白

    氨基酸

    特殊途径

    激素

    卟啉

    -酮酸

    嘧啶

    NH4+

    CO2

    嘌呤

    NH3

    脂肪及其代谢中间产物

    糖及其代谢中间产物

    鸟氨酸循环

    SO4 2-

    TCA

    肌酸酐

    NH4+

    尿素

    尿酸

    H2O

    CO2


    本小节要求想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    • 熟悉γ-氨基丁酸、牛磺酸、组胺、5-羟色胺的来源。

    • 掌握一碳单位的概念、运载体及一碳单位的生理功能。

    • 熟悉SAM生成及甲硫氨酸循环反应。

    • 熟悉合成肌酸的氨基酸前体、PAPS的生成。

    • 了解儿茶酚胺的生成过程、苯酮酸尿症。


    思考题想象这样一种物质,如果你能控制它的合成和释放,而它能够控制一个人的行为判断,喜怒哀乐和记忆,甚至控制她的生理周期,或者他的性取向,这听起来颇像是下个世纪的新型生化武器。

    1、谷氨酸经代谢可产生哪些物质?写出主要反应及酶。

    2、给动物以丙酮酸,它在体内可转变成哪些物质?写出可转变的代谢途径名称。

    3、说明维生素B6在氨基酸代谢中有哪些重要作用?

    4、试述谷氨酰胺的生成及生理作用?


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