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Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

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IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses. Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011. Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale INSERM U 835 Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes. Menu. 1. Les SAMS (2 diapos !) 2. Les SARM

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Presentation Transcript
traitement des infections s v res staphylococcus aureus 2011

IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses

Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

Pierre Tattevin

Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale

INSERM U 835

Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes

slide2
Menu

1. Les SAMS (2 diapos !)

2. Les SARM

  • Molécules disponibles
    • Vieilles molécules
      • Vancomycine, fosfomycine, clindamycine, TMP-SMZ, rifampicine
    • Nouvelles molécules
      • AMM ‘récentes’ (2000-2006)
        • Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline
      • Autorisations FDA récentes: Télavancine, ceftaroline
      • Molécules évaluées par l’EMEA: Dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole
  • Indications
    • Endocardite, pneumopathie, infections osseuses
    • Recommandations IDSA 2011

CMI, Cochin 26/5/11

infections s v res sams 1
Infections sévères à SAMS (1)
  • Oxacilline ou cloxacilline
    • Arguments PK/PD pour privilégier la cloxacilline IV également
    • Sauf localisations cérébro-méningées ?
      • Diffusion oxacilline 5-20% / cloxacilline: pas de données
    • Mais index thérapeutique ‘miraculeux’
      • À 150 mg/kg/j, cc sériques résiduelles ‘moyennes’ > 100 x CMI

Tattevin et al. Clin Microbiol Infect 2005

CMI, Cochin 26/5/11

infections s v res sams 2
Infections sévères à SAMS (2)
  • Monothérapie, sans hésiter !
    • Rifampicine
      • peut-être antagoniste (cf. vanco) / interactions + tolérance
      • en tous cas, pas à la phase initiale
        • Inutile, voire délétère si inoculum élevé
        • => 20% émergence souches RMP-R si début en phase bactériémique
    • Gentamicine
      • Aucun bénéfice (essai randomisé endocardites SAMS)
      • Néphrotoxicité significative même si durée brève

Forrest et al. Clin Microbiol Rev 2010

Korzeniowski et al. Annals Intern Med 1982

Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2009

CMI, Cochin 26/5/11

nouveaux anti sarm paradoxes
Nouveaux anti-SARM - paradoxes
  • Développement anti-Gram+ >> anti-Gram-
    • inadapté à la ‘dynamique’ des R en France
    • expliqué par
      • Force d’attraction USA (investissement)
      • Temps de latence R&D
  • Inadéquation études phase III/AMM vs attentes
    • les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen
    • pour lesquelles on ne demande rien !
  • Communication riche, mais débridée
    • Attrait pour les nouveautés (humain, et productif)
    • Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’)

CMI, Cochin 26/5/11

m thode limination
Méthode : élimination

Anciennes molécules

cotrimoxazole

clindamycine

fosfomycine

Nouvelles molécules

quinupristine/dalfopristine

tigécycline

télavancine, dalbavancine, oritavancine

ceftobiprole

CMI, Cochin 26/5/11

les anciens anti sarm 1
Les anciens ‘anti-SARM’ (1)

cotrimoxazole

bactériostatique

efficacité moindre si inoculum élevé

une étude randomisée => inférieur à la vancomycine

101 patients IVDU inclus (dont 65 bactériémiques et 47 SARM)

Guérison 57/58 (vanco) vs 37/43 (TMP-SMZ) – P=0,02

Durée moyenne bactériémie 4,3 jours (vanco) vs 6,7 j (TMP-SMZ)

clindamycine

Bactériostatique sur les SARM

données cliniques (monothérapie)

risque élevé d’échec/rechute dans infections sévères

émergence résistance dans une étude randomisée

Markowitz et al. Annals Intern Med 1982

Watanakunakorn et al. Am J Med 1976

CMI, Cochin 26/5/11

les anciens anti sarm 2
Les anciens ‘anti-SARM’ (2)

fosfomycine

> 40 ans d’existence

France, Allemagne, Espagne, Japon

Données cliniques ‘absentes’

12 études cliniques publiées, dont 7 françaises

Nombre maximum de patients/étude = 19

Total patients = 57, dont 53 (93%) en association

Efficacité sur SARM = 28/29 guérisons (97%)

Falagas et al. Expert Opinion Investig Drugs 2009

CMI, Cochin 26/5/11

quinupristine dalfopristine synercid
Quinupristine/dalfopristine (Synercid®)
  • Streptogramine A + B
  • AMM 2000
    • Peau et tissus mous
    • Pneumopathies
    • Infections ERV
  • Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R
    • Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’
  • Tolérance multi-problématique
    • Voie centrale seulement
    • Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%)
    • Interactions médicamenteuses (cyt. P450)

CMI, Cochin 26/5/11

tig cycline tigacyl
Tigécycline (Tigacyl®)

Glycylcycline – dérivé minocycline

Echappe aux mécanismes de résistance

Efflux : tet(A), tet(K)

Protection ribosomale tet(M)

AMM 2006

Infections compliquées peau et tissus mous

Infections intra-abdominales compliquées

Spectre très large

SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires

Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas

Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides

CMI, Cochin 26/5/11

tig cycline tigacyl1
Tigécycline (Tigacyl®)

Bactériostatique

Etudes cliniques ‘prudentes’

Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’

Pneumopathies communautaires non sévères

Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie

Taux sériques < 1 mg/L

Biodisponibilité nulle (seulement IV)

Tolérance : 20-30% vomissements…

CMI, Cochin 26/5/11

slide13
FDA warning (Sept. 2010): Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections

Patients with outcome of death by infection type

cSSSI = Complicated skin and skin structure infection; cIAI = Complicated intra-abdominal infections; CAP = Community-acquired pneumonia; HAP = Hospital-acquired pneumonia; VAP = Ventilator-associated pneumonia; RP = Resistant pathogens; DFI = Diabetic foot infection.

t lavancine vibativ
Télavancine (Vibativ®)
  • Lipoglycopeptide
    • Dérivé de la vancomycine
    • Double mode d’action
  • ‘Super-vancomycine’ ?
    • Bactéricidie rapide
    • Actif in vitro sur hVISA, VISA, VRSA,
    • SARM dapto-R, linézolide-R
    • Intra-cellulaires, stationnaires
  • 10 mg/kg/j IV (1/j)

CMI, Cochin 26/5/11

slide17

Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous)

Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie; ii) AMM Européenne ?

CMI, Cochin 26/5/11

dalbavancine exulett
Dalbavancine (Exulett®)
  • Lipoglycopeptide
    • ‘Super-teïcoplanine’ ?
      • Bactéricidie rapide
      • Actif sur tous les SARM, etc.
  • Mais demi-vie interminable (8,5 jours)
    • Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8
    • Concentrations tissulaires efficaces à J14
    • Inconvénient = quid si intolérance
      • Elimination dialyse continue - échange plasmatique

CMI, Cochin 26/5/11

oritavancine ramvocid
Oritavancine (Ramvocid®)
  • Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla-
    • ‘Super-vancomycine’ ?
      • Bactéricidie rapide
      • Actif sur tous les SARM, etc.

CMI, Cochin 26/5/11

ceftobiprole zevtera
Ceftobiprole (Zevtera®)
  • Céphalosporine active sur les PLP2a
    • Et donc sur les SARM
    • Activité sur les Gram négatif idem céfépime
  • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines
  • Modèles animaux spectaculaires
  • AMM
    • Suisse, Canada 2008
    • Pas de soucis…
    • Très attendue aux US

CMI, Cochin 26/5/11

anti sarm actifs pour le traitement des infections s v res les survivants
Anti-SARM actifs pour le traitement des infections sévères: les survivants

CMI, Cochin 26/5/11

vancomycine historique 1
Vancomycine – historique (1)

Découverte 1955, Elly

Streptomyces orientalis

Impuretés ++ ‘Mississipi mud’

Tolérance rénale et auditive problématique

Approuvé FDA 1958

‘fast track’ (quelques dossiers ATU)

Infections à S. aureus péni G-R et méti-S

Délaissé au profit des péni M (1962-1975

CMI, Cochin 26/5/11

vancomycine historique 2
Vancomycine – historique (2)

Usage massif depuis 1975

‘impuretés’ éliminées

Meilleure tolérance

Autorisation FDA 1958

Pas de ré-évaluation rigoureuse

Peu de marketting

Perte d’efficacité depuis 1995 ?

hVISA, VISA, quelques VRSA (n=8), ‘MIC creep’ ?

Avis contradictoires / communication parasitée

CMI, Cochin 26/5/11

vancomycine bact ricidie lente
Vancomycine – bactéricidie lente
  • In vitro:
  • Etudes cliniques
      • Durée moyenne bactériémies = 2 j si SAMS/oxacilline
      • 5 j SAMS/vanco, 7 j SARM/vanco, 9 j SARM/vanco+RMP

Chang et al. Medicine 2003

slide29

Vancomycine – corrélations CMI/efficacité

Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004

slide30

Vancomycine – difficultés mesures CMI

Stevens DL Clin Infect Dis 2006

vanco infections s v res mode d emploi
Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI = 1

Dose de charge 15-25 mg/kg (max = 1 g/h)

IVSE 40 mg/kg/j

Si CMI > 2: Trouver autre chose !

Pneumopathie = linézolide

Bactérièmie, endocardite, os = daptomycine

Fortes doses (10 mg/kg/j)

En association (gentamicine ?)

Vérifier CMI daptomycine

Monitorer de près

Clinique, négativation hémoculture

Chirurgie ‘facile’

CMI, Cochin 26/5/11

Liu et al. Clin Infect Dis 2011

slide35

Les génériques miteux de vancomycine (fin ?)

Tout est dans la recette…

Vesga et al. AAC 2010

lin zolide zyvoxid
Linézolide (Zyvoxid®)

Oxazolidinone – fixation ribosome

Inhibe la synthèse protéique

Activité anti-toxine

Bactériostatique

AMM 2001

Infections compliquées peau et tissus mous

Pneumopathies nosocomiales et communautaires

Etudes cliniques solides

Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation

Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03)

Tolérance bonne si durée < 14 j

CMI, Cochin 26/5/11

lin zolide zyvoxid1
Linézolide (Zyvoxid®)

Efficacité dans les bactériémies ?

Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007)

Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin)

Toxicité

Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j)

Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS)

Acidose lactique / neuropathies

Coût = 62 euros le comprimé

Enfin comparé à vancomycine ‘optimisée’

Etude Zéphyr, IDSA 2010

Supériorité ‘clinique’ (mais pas survie)

CMI, Cochin 26/5/11

slide38

Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008

    • 12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies)
    • CMI50 = 32 mg/L; 6 décès
  • Epidémie ‘de plasmide’
    • Gène cfr (méthylase ribosomale)
    • 1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés
  • Disparition après baisse consommation linézolide
    • 202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008

CMI, Cochin 26/5/11

daptomycine cubicin
Daptomycine (Cubicin®)

Lipopeptide

Fixation sur la membrane bactérienne

Activité calcium-dépendante

Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse

Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h)

Développement retardé (1980 => 2006)

Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse)

Résolu par modalités administration (1/j)

AMM 2006 – Coût 125 euros/j

Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite

Infections compliquées peau et tissus mous

Etude clinique ‘pivot’ courageuse

Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans

CMI, Cochin 26/5/11

slide40

245 patients, étude randomisée ouverte, critères ‘sévères’

CMI, Cochin 26/5/11

slide41
Courageux, mais :

Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%)

Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j)

Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras)

Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j)

19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur)

5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L

FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu

Rhabdomyolyse

3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible

CPK hebdomadaire – stopper les statines

CMI, Cochin 26/5/11

slide42
Etude 917 souches cliniques US

Résistance croisée vanco-dapto

Epaississement paroi ?

Echec en ‘sauvetage’ vanco

CMI daptomycine à mesurer

CMI, Cochin 26/5/11

slide43
Pneumopathie SARM

J28 daptomycine 10 mg/kg/j (bactériémie VRE)

CMI dapto SARM = 0,5 mg/L

Preuve que le dapto est inactive dans le parenchyme pulmonaire

Activité semble conservée dans emboles septiques pulmonaires (0 surfactant)

CMI, Cochin 26/5/11

daptomycine perspectives 1
Daptomycine – Perspectives (1)

Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j)

Tolérance OK

61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11],médiane 25 j

3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt)

Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ?

1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage

CMI, Cochin 26/5/11

daptomycine perspectives 2
Daptomycine – Perspectives (2)

Multiples études cliniques en cours

http://www.clinicaltrials.gov

Essais randomisés

Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse)

Populations compliquées (immunodéprimés)

PHRC national (IP, B. Fantin)

Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les bactériémies nosocomiales à SARM

Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine

Début 2011 ?

Registres

Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE)

Endocardites : AEPEI, ICE

CMI, Cochin 26/5/11

anti sarm en vue
Anti-SARM en vue ?

CMI, Cochin 26/5/11

ceftaroline teflaro
Ceftaroline (Teflaro®)
  • Céphalosporine active sur les PLP2a
    • Et donc sur les SARM
    • Activité sur les Gram négatif idem ceftriaxone
  • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines
  • Modèles animaux spectaculaires
  • Tolérance/efficacité PNP idem ceftriaxone (Focus)
  • FDA enthousiaste
    • Infections compliquées peaux et tissus mous
    • Pneumopathie communautaire (pas SARM)
  • Largement (?) utilisée aux US depuis janvier

CMI, Cochin 26/5/11

conclusions
Conclusions
  • La longévité de la vancomycine (50 ans, déjà !)
    • Reste la référence
    • Principale menace = qualité de la production
  • Des ‘préférences’ (sans preuves)
    • Linézolide pour PAVM
    • Daptomycine pour bactériémies/endocardites
  • L’avenir
    • Des vrais essais
      • PHRC ‘daptomycine’ (B. Fantin)
      • Etudes cliniques randomisées infections osseuses/endocardites
    • La ceftaroline

CMI, Cochin 26/5/11

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