Traitement des infections s v res staphylococcus aureus 2011
Sponsored Links
This presentation is the property of its rightful owner.
1 / 50

Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011 PowerPoint PPT Presentation


  • 441 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses. Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011. Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale INSERM U 835 Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes. Menu. 1. Les SAMS (2 diapos !) 2. Les SARM

Download Presentation

Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses

Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

Pierre Tattevin

Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale

INSERM U 835

Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes


Menu

1. Les SAMS (2 diapos !)

2. Les SARM

  • Molécules disponibles

    • Vieilles molécules

      • Vancomycine, fosfomycine, clindamycine, TMP-SMZ, rifampicine

    • Nouvelles molécules

      • AMM ‘récentes’ (2000-2006)

        • Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline

      • Autorisations FDA récentes: Télavancine, ceftaroline

      • Molécules évaluées par l’EMEA: Dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole

  • Indications

    • Endocardite, pneumopathie, infections osseuses

    • Recommandations IDSA 2011

CMI, Cochin 26/5/11


Infections sévères à SAMS (1)

  • Oxacilline ou cloxacilline

    • Arguments PK/PD pour privilégier la cloxacilline IV également

    • Sauf localisations cérébro-méningées ?

      • Diffusion oxacilline 5-20% / cloxacilline: pas de données

    • Mais index thérapeutique ‘miraculeux’

      • À 150 mg/kg/j, cc sériques résiduelles ‘moyennes’ > 100 x CMI

Tattevin et al. Clin Microbiol Infect 2005

CMI, Cochin 26/5/11


Infections sévères à SAMS (2)

  • Monothérapie, sans hésiter !

    • Rifampicine

      • peut-être antagoniste (cf. vanco) / interactions + tolérance

      • en tous cas, pas à la phase initiale

        • Inutile, voire délétère si inoculum élevé

        • => 20% émergence souches RMP-R si début en phase bactériémique

    • Gentamicine

      • Aucun bénéfice (essai randomisé endocardites SAMS)

      • Néphrotoxicité significative même si durée brève

Forrest et al. Clin Microbiol Rev 2010

Korzeniowski et al. Annals Intern Med 1982

Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2009

CMI, Cochin 26/5/11


Infections sévères à SARM


Nouveaux anti-SARM - paradoxes

  • Développement anti-Gram+ >> anti-Gram-

    • inadapté à la ‘dynamique’ des R en France

    • expliqué par

      • Force d’attraction USA (investissement)

      • Temps de latence R&D

  • Inadéquation études phase III/AMM vs attentes

    • les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen

    • pour lesquelles on ne demande rien !

  • Communication riche, mais débridée

    • Attrait pour les nouveautés (humain, et productif)

    • Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’)

CMI, Cochin 26/5/11


Méthode : élimination

Anciennes molécules

cotrimoxazole

clindamycine

fosfomycine

Nouvelles molécules

quinupristine/dalfopristine

tigécycline

télavancine, dalbavancine, oritavancine

ceftobiprole

CMI, Cochin 26/5/11


Les anciens ‘anti-SARM’ (1)

cotrimoxazole

bactériostatique

efficacité moindre si inoculum élevé

une étude randomisée => inférieur à la vancomycine

101 patients IVDU inclus (dont 65 bactériémiques et 47 SARM)

Guérison 57/58 (vanco) vs 37/43 (TMP-SMZ) – P=0,02

Durée moyenne bactériémie 4,3 jours (vanco) vs 6,7 j (TMP-SMZ)

clindamycine

Bactériostatique sur les SARM

données cliniques (monothérapie)

risque élevé d’échec/rechute dans infections sévères

émergence résistance dans une étude randomisée

Markowitz et al. Annals Intern Med 1982

Watanakunakorn et al. Am J Med 1976

CMI, Cochin 26/5/11


Les anciens ‘anti-SARM’ (2)

fosfomycine

> 40 ans d’existence

France, Allemagne, Espagne, Japon

Données cliniques ‘absentes’

12 études cliniques publiées, dont 7 françaises

Nombre maximum de patients/étude = 19

Total patients = 57, dont 53 (93%) en association

Efficacité sur SARM = 28/29 guérisons (97%)

Falagas et al. Expert Opinion Investig Drugs 2009

CMI, Cochin 26/5/11


Quinupristine/dalfopristine (Synercid®)

  • Streptogramine A + B

  • AMM 2000

    • Peau et tissus mous

    • Pneumopathies

    • Infections ERV

  • Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R

    • Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’

  • Tolérance multi-problématique

    • Voie centrale seulement

    • Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%)

    • Interactions médicamenteuses (cyt. P450)

CMI, Cochin 26/5/11


Tigécycline (Tigacyl®)

Glycylcycline – dérivé minocycline

Echappe aux mécanismes de résistance

Efflux : tet(A), tet(K)

Protection ribosomale tet(M)

AMM 2006

Infections compliquées peau et tissus mous

Infections intra-abdominales compliquées

Spectre très large

SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires

Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas

Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides

CMI, Cochin 26/5/11


Tigécycline (Tigacyl®)

Bactériostatique

Etudes cliniques ‘prudentes’

Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’

Pneumopathies communautaires non sévères

Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie

Taux sériques < 1 mg/L

Biodisponibilité nulle (seulement IV)

Tolérance : 20-30% vomissements…

CMI, Cochin 26/5/11


FDA warning (Sept. 2010): Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections

Patients with outcome of death by infection type

cSSSI = Complicated skin and skin structure infection; cIAI = Complicated intra-abdominal infections; CAP = Community-acquired pneumonia; HAP = Hospital-acquired pneumonia; VAP = Ventilator-associated pneumonia; RP = Resistant pathogens; DFI = Diabetic foot infection.


Télavancine (Vibativ®)

  • Lipoglycopeptide

    • Dérivé de la vancomycine

    • Double mode d’action

  • ‘Super-vancomycine’ ?

    • Bactéricidie rapide

    • Actif in vitro sur hVISA, VISA, VRSA,

    • SARM dapto-R, linézolide-R

    • Intra-cellulaires, stationnaires

  • 10 mg/kg/j IV (1/j)

CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous)

Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie; ii) AMM Européenne ?

CMI, Cochin 26/5/11


Dalbavancine (Exulett®)

  • Lipoglycopeptide

    • ‘Super-teïcoplanine’ ?

      • Bactéricidie rapide

      • Actif sur tous les SARM, etc.

  • Mais demi-vie interminable (8,5 jours)

    • Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8

    • Concentrations tissulaires efficaces à J14

    • Inconvénient = quid si intolérance

      • Elimination dialyse continue - échange plasmatique

CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


Oritavancine (Ramvocid®)

  • Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla-

    • ‘Super-vancomycine’ ?

      • Bactéricidie rapide

      • Actif sur tous les SARM, etc.

CMI, Cochin 26/5/11


Ceftobiprole (Zevtera®)

  • Céphalosporine active sur les PLP2a

    • Et donc sur les SARM

    • Activité sur les Gram négatif idem céfépime

  • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines

  • Modèles animaux spectaculaires

  • AMM

    • Suisse, Canada 2008

    • Pas de soucis…

    • Très attendue aux US

CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


Anti-SARM actifs pour le traitement des infections sévères: les survivants

CMI, Cochin 26/5/11


Vancomycine – historique (1)

Découverte 1955, Elly

Streptomyces orientalis

Impuretés ++ ‘Mississipi mud’

Tolérance rénale et auditive problématique

Approuvé FDA 1958

‘fast track’ (quelques dossiers ATU)

Infections à S. aureus péni G-R et méti-S

Délaissé au profit des péni M (1962-1975

CMI, Cochin 26/5/11


Vancomycine – historique (2)

Usage massif depuis 1975

‘impuretés’ éliminées

Meilleure tolérance

Autorisation FDA 1958

Pas de ré-évaluation rigoureuse

Peu de marketting

Perte d’efficacité depuis 1995 ?

hVISA, VISA, quelques VRSA (n=8), ‘MIC creep’ ?

Avis contradictoires / communication parasitée

CMI, Cochin 26/5/11


Vancomycine – bactéricidie lente

  • In vitro:

  • Etudes cliniques

    • Durée moyenne bactériémies = 2 j si SAMS/oxacilline

    • 5 j SAMS/vanco, 7 j SARM/vanco, 9 j SARM/vanco+RMP

Chang et al. Medicine 2003


Vancomycine – corrélations CMI/efficacité

Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004


Vancomycine – difficultés mesures CMI

Stevens DL Clin Infect Dis 2006


Vancomycine – cibles PK/PD Monte Carlo

Jeffres et al. Chest 2006


Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI = 1

Dose de charge 15-25 mg/kg (max = 1 g/h)

IVSE 40 mg/kg/j

Si CMI > 2: Trouver autre chose !

Pneumopathie = linézolide

Bactérièmie, endocardite, os = daptomycine

Fortes doses (10 mg/kg/j)

En association (gentamicine ?)

Vérifier CMI daptomycine

Monitorer de près

Clinique, négativation hémoculture

Chirurgie ‘facile’

CMI, Cochin 26/5/11

Liu et al. Clin Infect Dis 2011


Les génériques miteux de vancomycine (suite)

Vesga et al. AAC 2010


Les génériques miteux de vancomycine (fin ?)

Tout est dans la recette…

Vesga et al. AAC 2010


Linézolide (Zyvoxid®)

Oxazolidinone – fixation ribosome

Inhibe la synthèse protéique

Activité anti-toxine

Bactériostatique

AMM 2001

Infections compliquées peau et tissus mous

Pneumopathies nosocomiales et communautaires

Etudes cliniques solides

Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation

Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03)

Tolérance bonne si durée < 14 j

CMI, Cochin 26/5/11


Linézolide (Zyvoxid®)

Efficacité dans les bactériémies ?

Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007)

Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin)

Toxicité

Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j)

Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS)

Acidose lactique / neuropathies

Coût = 62 euros le comprimé

Enfin comparé à vancomycine ‘optimisée’

Etude Zéphyr, IDSA 2010

Supériorité ‘clinique’ (mais pas survie)

CMI, Cochin 26/5/11


  • Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008

    • 12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies)

    • CMI50 = 32 mg/L; 6 décès

  • Epidémie ‘de plasmide’

    • Gène cfr (méthylase ribosomale)

    • 1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés

  • Disparition après baisse consommation linézolide

    • 202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008

CMI, Cochin 26/5/11


Daptomycine (Cubicin®)

Lipopeptide

Fixation sur la membrane bactérienne

Activité calcium-dépendante

Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse

Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h)

Développement retardé (1980 => 2006)

Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse)

Résolu par modalités administration (1/j)

AMM 2006 – Coût 125 euros/j

Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite

Infections compliquées peau et tissus mous

Etude clinique ‘pivot’ courageuse

Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans

CMI, Cochin 26/5/11


245 patients, étude randomisée ouverte, critères ‘sévères’

CMI, Cochin 26/5/11


Courageux, mais :

Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%)

Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j)

Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras)

Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j)

19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur)

5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L

FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu

Rhabdomyolyse

3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible

CPK hebdomadaire – stopper les statines

CMI, Cochin 26/5/11


Etude 917 souches cliniques US

Résistance croisée vanco-dapto

Epaississement paroi ?

Echec en ‘sauvetage’ vanco

CMI daptomycine à mesurer

CMI, Cochin 26/5/11


Pneumopathie SARM

J28 daptomycine 10 mg/kg/j (bactériémie VRE)

CMI dapto SARM = 0,5 mg/L

Preuve que le dapto est inactive dans le parenchyme pulmonaire

Activité semble conservée dans emboles septiques pulmonaires (0 surfactant)

CMI, Cochin 26/5/11


Daptomycine – Perspectives (1)

Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j)

Tolérance OK

61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11],médiane 25 j

3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt)

Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ?

1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage

CMI, Cochin 26/5/11


Daptomycine – Perspectives (2)

Multiples études cliniques en cours

http://www.clinicaltrials.gov

Essais randomisés

Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse)

Populations compliquées (immunodéprimés)

PHRC national (IP, B. Fantin)

Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les bactériémies nosocomiales à SARM

Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine

Début 2011 ?

Registres

Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE)

Endocardites : AEPEI, ICE

CMI, Cochin 26/5/11


Anti-SARM en vue ?

CMI, Cochin 26/5/11


Ceftaroline (Teflaro®)

  • Céphalosporine active sur les PLP2a

    • Et donc sur les SARM

    • Activité sur les Gram négatif idem ceftriaxone

  • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines

  • Modèles animaux spectaculaires

  • Tolérance/efficacité PNP idem ceftriaxone (Focus)

  • FDA enthousiaste

    • Infections compliquées peaux et tissus mous

    • Pneumopathie communautaire (pas SARM)

  • Largement (?) utilisée aux US depuis janvier

CMI, Cochin 26/5/11


CMI, Cochin 26/5/11


Conclusions

  • La longévité de la vancomycine (50 ans, déjà !)

    • Reste la référence

    • Principale menace = qualité de la production

  • Des ‘préférences’ (sans preuves)

    • Linézolide pour PAVM

    • Daptomycine pour bactériémies/endocardites

  • L’avenir

    • Des vrais essais

      • PHRC ‘daptomycine’ (B. Fantin)

      • Etudes cliniques randomisées infections osseuses/endocardites

    • La ceftaroline

CMI, Cochin 26/5/11


  • Login