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Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima?

21º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “ Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control de Hepatitis Virales ”.

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Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima?

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Presentation Transcript

  1. 21º ReuniónAnual de UnidadesCentinelapara Hepatitis Virales “Expandiendohorizontespara un ProgramaNacional de Control de Hepatitis Virales” Actualización en Hepatitis BTratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral

  2. HBV: Terapia de PrimeraLínea • Peg-interferon alfa-2a Excepciones: • embarazo, • profilaxis de quimioterapia, • cirrosisdescompensada, • infecciónaguda • Entecavir • Tenofovir EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

  3. Recurrencia del HBeAg y HBV-DNA en la Terapiapor AN: falta de control immune ? • La recurrencia ocurre al D/C la terapia o por resistencia • En-tratamiento suele ser por resistencia o falta de adherencia • Post-tratamiento ocurre en todos los análogos de nucleos(t)idos, independientemente de la terapia de consolidación • La administración por tiempo indefinido de los análogos de nucleos(t)idos suele ser necesaria, independientemente de la ocurrencia de la seroconversión del HBeAg !! Reijnders et al. Gastroenterology 2010, Zoutendijk et al. J InfDis 2011

  4. Rol de la Respuesta Immune en el Control de la InfecciónCrónicapor HBV cccDNA Viriones circulantes hepatocitosinfectados CD8 NKT CD4 Th1 CD4 B APC CD4 Th2 Guidotti Science 1999, Thimme J Virol 2003, Werle et al, Gastroenterology 2004. Guo J Virol 1999, Summers PNAS 2003&2004

  5. PEG-IFN: Actividad Celular Multifuncional Regulacióninmune - Proliferación, diferenciación y activación de células • Anti-virus • Muchostiposcelulares Activación de CelulasDendriticas Anti-proliferativo - Muchostiposcelulares Activación de Células NK IFN  Diferenciación Activación de Linfocitos T Musculo Anti-angiogenesis Adipocyte Fibroblasto Proliferación de Linfocitos B

  6. Seroconversión del HBeAg en PacientesHBeAg (+) Terapiaextendida con AN* vs PEG-IFN de duraciónlimitada(1 año) Estudios no comparativos; diferentespoblaciones y diseños 100 80 EntecavirTenofovirPEG-IFN 60 Seroconversión del HBeAg(%) 39 35 31 29-32 40 26 26 22-27 21 22 20 0 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años * Con HBV- DNA no detectable de manerasostenida. Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.

  7. Pérdida del HBsAg en PacientesHBeAg (+) Terapiaextendida con AN* vs PEG-IFN de duraciónlimitada(1 año) 100 Estudios no comparativos; diferentespoblaciones y diseños EntecavirTenofovirPeginterferon 80 60 Pérdidad de HBsAg(%) 40 20 8 8 6 6 5 5 3 2 NA 0 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años * Con HBV- DNA no detectable de manerasostenida Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444.Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

  8. Seroconversión del HBeAgdespués de fin de tratamiento (Semana 48) 100 90 Seguimiento (Semana 72) 80 70 60 P < .001 SeroconversiónHBeAg (%) 50 P = .023 40 32 27 30 19 20 10 0 PegIFN (n = 271) PegIFN + LAM (n = 271) LAM (n = 272) SeroconversiónHBsAg : 3% grupopegIFN / 0% grupo LAM (P = .001) Lau GK, et al. N Engl J Med.2005;352:2682-2695.

  9. HBV DNA no Detectable en PacientesHBeAg (-) Terapiaextendida con AN* vs PEG-IFN de duraciónlimitada(1 año) Estudios no comparativos; diferentespoblaciones y diseños 100* 100 93 90 91 87 87 EntecavirTenofovirPEG-IFN 80 60 HBV- DNA no detectable (%) 40 20 15 16 NA 0 1 año 2 años 3 años *estudio de centroúnico. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476.

  10. Supresión Viral Sostenida en PacientesHBeAg (-) Post PEG-IFN-2a ± LAM 100 90 80 70 60 Pacientes con HBV DNA ≤ 400 copias/mL (%)* 50 40 30 18 17 20 13 13 10 0 1 2 3 4 Añosposteriores a la finalización del tratamiento *~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores Marcellin P, et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103.

  11. Pérdida del HBsAg en PacientesHBeAg (-) Terapiaextendida con AN* vs PEG-IFN de duraciónlimitada(1 año) Estudios no comparativos; diferentespoblaciones y diseños 100 EntecavirTenofovirPEG-IFN 80 60 Pacientes(%) 40 20 12 6 4 < 1 0 < 1 0 0 NA 0 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años *Con HBV DNA no detectable de manerasostenida. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.

  12. Respuesta al Tratamiento con PEG-IFN a 6 los Meses Post Discontinuación HBeAg (+) PEG-INF alfa-2b HBeAg (-) PEG-INF alfa-2a Pacientes(%) Duración del tratamiento 48 semanas Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, P, NEJM 2004.

  13. Durabilidad de la Respuesta al PEG-IFN en HBeAg(+) a los 3Años Post-Tratamiento 100 n=64 90 81% 78% 80 70 58% 60 Porcentaje de respondedoresiniciales(%) 50 45% 40 30% 30 20 10 0 HBeAg negativos HBV DNA <10,000 copias/ml HBV DNA <400 copias/ml ALT normal HBsAg negativos Buster et al , Gastroenterology 2008

  14. Tratamiento de la HBV Crónica con PEG-IFN Cómo lograr una respuesta óptima? • Verdades de Perogrullo: • Adherencia al tratamiento • Selección adecuada de pacientes:

  15. PredictoresBasales de Respuesta al PEG-IFN Virales Huesped • Cepa viral: • HBe Ag (+) vs • HBe Ag (-) • HBV-DNA basal: • Alta • Baja • Genotipo HBV • A y F vs • Otros • Edad, raza y genero • Inmunoreactividad: • ALT • Actividadhistológica • HIV • Trasplante • Estadíohistológico • Polimorfismo de IL-28B ? 1.Heathcote EJ, et al. EASL 2009. Abstract 909. 2. Gish RG, et al. J Viral Hepat. 2009;

  16. Promotor del Pre Core y Core Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN 60 Variante salvaje P=0.372 50 No-salvaje (PC / BCP mutantes) 43 P<0.001 Semana78 (n=263) 40 37 34 Porcentaje de pacientes P<0.001 30 P<0.001 21 18 20 13 10 5 2 0 Pérdida de HBeAg HBVDNA Pérdida del HBsAg Respuesta Combinada <80 IU/mL Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press Respuestacombinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiss/mL

  17. Genotipo del HBV en PacientesHBeAg (+) Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN PEG-IFN α-2b – pérdida del HBeAg1 PEG-IFN α-2b– pérdida del HBsAg2 47% 44% 50 18 14% 40 15 28% 25% 30 12 Porcentaje de pacientes(%) 9% Porcentaje de pacientes(%) 9 20 6 3% 10 2% 3 0 0 B n=23 C n=39 D n=103 B n=23 C n=39 D n=103 A n=90 A n=90 1 Janssen, Lancet 2005; 2Flink, Am J Gastro 2006

  18. Hepatitis Aguda Hepatitis Crónica HBV: TimingIdeal del Tratamiento con PEG-IFN alfa 2a Histología Normal Cirrosis OLT 6 meses 20-30 años

  19. Genotipo de IL-28B se asocia a la Respuesta del HBeAg & HBsAginducidapor PEG-IFN 80 205 Pacientesconsecutivostratados con PEG-IFN en 11 HospitalesEuropeos y Asiaticos 10 AjustadosporGenotipo viral y nivelesbasales de ALT y HBV DNA P=0.018 60 AA tipo 8 Probabilidad acumulada deHBeAg seroconversion (%) AA tipo 6 40 HBsAg seroclearance (%) P=0.042 4 20 AG/GG tipo 2 AG/GG tipo 0 0 0 48 96 144 192 240 288 336 Tiempo (semanas) 0 48 96 144 192 240 288 336 Tiempo (semanas) Resultados son similares en CC versus CT/TT Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 in press

  20. PredictoresBasales de Respuesta La varianteSalvaje del HBV es el único Predictor Independiente del Clearence del HBeAg a los 6 meses Post Tratamiento Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press

  21. Predictores de Respuesta en HBV Intra Tratamiento con PEG-IFN Intra-Tratamiento • Duración del tratamiento • HBeAgcualitativo: • negativizacióndentro las 26 semanas de completado el PEG-IFN[1] • HBsAgcuantitativo: 1.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467

  22. PEG-IFN alfa 2a en PacientesHBeAg (+) Estudio Neptuno N=136 PEG-IFN alfa-2a 180 µg Follow-up PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up N=136 72 0 48 PEG-IFN 180 µ Follow-up N=136 Follow-up PEG-IFN 90 µg N=140 0 24 48 40 36% 26% 30 23% HBeAgseroconversion 20 14% 10 90 /24 180 /24 90 /48 180 /48 0 PEG-IFN α-2a 180 ugpor48 semanases superior a 24 semanas Liaw et al. AASLD 2010

  23. Extensión del PEG-IFN α-2b a 48 semanasmejora la Respuesta en PacientesHBeAg(+) 40 P=0.001 PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up 30% N=224 30 72 0 48 HBeAgseroconversion 17% 16% PEG-IFN 1.5µg Follow-up 20 N=221 10 PEG-IFN 1.0µg Follow-up N=225 1.0 /24 1.5 /24 1.5 /48 0 24 48 0 PEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg por48 semanasessuperior a PEG-IFN α-2b por24 semanas Fan et al. AASLD 2010

  24. Cuantificación del HBsAg en el Suero • Reflejanúmero de hepatocitosinfectados • Asociación con niveles de cccDNAintranuclear • Fácimentemedible en suero • Producidoporexceso de partículasvirales • Ensayosestandarizados accesibles HBV virus Cuerposesféricos Filamentos Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004

  25. PacientesHBeAg (+): Mayor caída del título de HBsAg con PEG-IFN que con ETV Caída del HBV DNA Caída del HBsAg 0 ETV (N=33) 0 -0.38 PEG-IFN (N=61) -1 -2.2 -0.94 -2 Cambios en la media de HBsAg(log IU/mL) Cambios en la media de HBV DNA(log IU/mL) -1 PEG-IFN (N=61) -3 ETV (N=33) -4.5 -4 -2 -5 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 semanas semanas Reijnders et al. J Hepatology 2011

  26. PacientesHBeAg (+): Los Respondedorestienen mayor caída del título de HBsAg Treatment No-respuesta(N=137) 0 1 Respuesta del HBeAg(N=41)* Cambios en la media de HBsAg (log UI/ml 2 Respuestacombinada(N=43)* 3 4 Sem 0 24 52 78 LTFU * Respuesta del HBeAg: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL a semana78 *Respuestacombinada: perdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiea/mL a semana78 Sonneveld et al. Hepatology 2011

  27. Niveles de HBsAg en Semana 12 asociados a RespuestaSostenida en PacientesHBeAg (+) Respuesta 6 mesespost-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12 NEPTUNE,Gane E. 46th EASL 2011

  28. PacientesHBeAg (-): Caída del HBV-DNA y HBsAg de acuerdo a la Respuesta al PEG-IFN 133 PacientesHBeAg-negativostratados con PEG-IFN ± ribavirinapor 48 semanas Respondedores* (N=24) No-respondedores(N=83) Niveles de HBsAg Niveles de HBV DNA Tiempo en semanas Tiempo en semanas 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 0 0 Período de tratamiento Período de tratamiento -1 -2 Caída media del HBV DNA(log copias/mL) Caída media del HBsAg(log10copias/mL) -3 -1 -4 -5 -6 -2 *HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post tratamiento Rijckborst et al. Hepatology 2010

  29. Niveles de HBsAg en Semana 12 Asociados a RespuestaSostenida en PacientesHBeAg(-) HBsAg ≤ 1500 IU/mL HBsAg > 1500 IU/mL 100 100 6 meses post-tratamiento 6 meses post-tratamiento 80 80 4 años post-tratamiento 4 años post-tratamiento 59 60 60 Pacientesrespondedores (%) Pacientes respondedores (%) 39 39 34 40 40 31 23 7 20 20 12 9 8 4 2 0 0 HBV DNA ≤10,000 copias/mL HBV DNA ≤400 copias/mL Clearance HBsAg HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL HBV DNA ≤400 copias/mL Clearance HBsAg Mejoresrespuestas a 4 años y 6 meses post PEG-IFN alfa 2a con niveles de HBsAg a semana 12 ≤ 1500 IU/mLvs > 1500 IU/mL Marcellin P, et al. AASLD 2008

  30. Niveles de HBsAg en semana 12 asociados a RespuestaSostenida en PacientesHBeAg (-) 48 pacientestratadosconsecutivamente con PEG-IFN alfa-2a por 48 semanas RVS definidacomovaloresséricos no detectables de HBV DNA (< 70 copias/mL) 24 semanasdespués de la suspensión del tratamiento RVS n = 8 VPP = 89% Semana12:HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL n = 9 n = 1 No RVS N = 48 RVS n = 4 n = 39 Semana12:HBsAg < 0.5 log10 IU/mL n = 35 VPN = 90% No RVS Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.

  31. Como Seguir al Paciente con Hepatitis B En Tratamiento con PEG-IFN La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para predecir respuesta Pobre respuesta en semana 12 Buena respuesta en semana 12-24 Interrumpir tratamiento Continuar tratamiento Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

  32. TGR con PEG-IFN en HBV UtilizandoNiveles de HBsAg Identificarrespondedores(PPV) Identificar no-respondedores(NPV) • Semana12: • - HBeAg-positivo • HBsAg <1500 IU/mL • - HBeAg-negativo • Sin reglasestablecidasaún • Semana12: • - HBeAg-positivo • No descenso de HBsAgó HBsAg >20,000 IU/mL • - HBeAg-negativo • No descenso de HBsAg + caída de HBV-DNA<2log Jensen et al LASH 2012

  33. Conclusiones Los AN requieren de terapiaportiempoindefinido en muchospacientes El PEG-IFN se puede-debeadministrar en gruposeleccionado de pacientes Se debeindicar PEG-IFN en pacientes con variantesalvaje, genotipo de HBV A-B, HBV-DNA , ALT , e IL-28B genotipo AA ? La TGR al PEG-IFN esposible: la caída del HBsAg y HBV-DNA a la semana 12 ayudan a predecirtanto la respuesta, como la no respuesta!

  34. Muchas Gracias !!Peroqueda un mensajemás…

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