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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO “MAGNA GRAECIA” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica “I FARMACI ANTIMALARICI”. Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona. La Malaria.

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Professore alcaro stefano studente colicchia simona

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO“MAGNA GRAECIA”SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERACattedra di Chimica Farmaceutica“I FARMACI ANTIMALARICI”

Professore

Alcaro Stefano

Studente

Colicchia Simona


La malaria
La Malaria

  • La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo.

  • Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles.

  • I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.


Ciclo vitale del plasmodium

CICLO ASESSUATO

Stadio eso-eritrocitario

Stadio eritrocitario

CICLO SESSUATO

Ciclo vitale del Plasmodium


Farmaci antimalarici
FARMACI ANTIMALARICI

  • Schizonticidi tissutali

  • Schizonticidi ematici

  • Gametocidi

  • Sporontocidi


Schizonticidi tissutali
Schizonticidi tissutali

Primachina

Cloroguanide


Schizonticidi ematici

Ad azione rapida

Chinino

Clorochina

Meflochina

Alofantrina

Artemisina

Ad azione lenta

Pirimetamina

Cloroguanide

Sulfamidici

Schizonticidi ematici


Gametocidi
Gametocidi

Clorochina e Chinino

Primachina


Sporontocidi
Sporontocidi

Primachina

Cloroguanide



Chinino
Chinino

  • Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china.

  • Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina.

  • Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino

  • Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..



I composti “eritro” sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).


Meccanismo d azione
Meccanismo d’azione Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

  • Inibizione dell’eme-polimerasi.

  • Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.


Azione antimalarica
Azione antimalarica Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

  • Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti.

  • Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale

  • Non ha effetto sugli sporozoiti.


Clorochina
Clorochina Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

  • 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale.

  • Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.


Un atomo di Cl in posizione 7 dell’anello chinolinico conferisce la massima attività antimalarica


Meccanismo d azione1
Meccanismo d’azione conferisce la massima attività antimalarica

Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.


  • Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

  • La capacità della Clorochina di legare sia l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).


Azione antimalarica1
Azione antimalarica grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

  • Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili.

  • Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae.

  • Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.



Primachina

Antimalarico 8-aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene

Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

Primachina


Meccanismo d azione2
Meccanismo d’azione metilene

  • Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi.

  • Generazione di specie reattive dell’ossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.


Azione antimalarica2
Azione antimalarica metilene

  • Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.

  • Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.


Meflochina

Derivato chinolin-metanolico del chinino. metilene

Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

Meflochina


  • La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sull’anello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per l’assenza del gruppo vinile.

  • I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.


  • Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

  • La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).


Meccanismo d azione3
Meccanismo d’azione importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

  • Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.

  • Non intercala il DNA.

  • Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti del plasmodio.


Azione antimalarica3
Azione antimalarica importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

  • Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax.

  • Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.


Alofantrina

Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici. importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

Alofantrina


  • Esiste una correlazione strutturale tra l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.

  • L’atomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino

  • Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).


Meccanismo d azione4
Meccanismo d’azione gli alcaloidi della chincona.

Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con l’eme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.


Azione antimalarica4
Azione antimalarica gli alcaloidi della chincona.

  • Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium.

  • Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.


Antimetaboliti
Antimetaboliti gli alcaloidi della chincona.


  • Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS.

  • La parte di enzima con attività folato-reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.

  • La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608.

  • I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.


Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54.

L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari.

Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).


Pirimetamina

E’ una 2,4-diaminopirimidina substrato è l’Asp-54.

Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

Pirimetamina


Cloroguanide

Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).

Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P-falciparum.

Cloroguanide


Artemisina

E’ un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao. metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).

L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido.

Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto (Hong YL et al., 1994).

Artemisina


Posner et al 1995
(Posner et al., 1995 ) metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).


Jefford et al 1996
( Jefford et al., 1996) metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).


L’attacco del Fe sull’endoperossido avviene preferenzialmente sull’O1 e in tale legame non è coinvolto l’O14.


Derivati 1 2 4 5 tetraossani

Composti analoghi dell’Artemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attività antimalarica nei confronti di P.falciparum.

Derivati 1,2,4,5-tetraossani


Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nell’ambito della struttura tridimensionale della molecola.


Conclusioni
Conclusioni da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nell’ambito della struttura tridimensionale della molecola.

  • La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci.

  • Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi.

  • Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.


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