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Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona

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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO “MAGNA GRAECIA” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica “I FARMACI ANTIMALARICI”. Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona. La Malaria.

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professore alcaro stefano studente colicchia simona

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO“MAGNA GRAECIA”SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERACattedra di Chimica Farmaceutica“I FARMACI ANTIMALARICI”

Professore

Alcaro Stefano

Studente

Colicchia Simona

la malaria
La Malaria
  • La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo.
  • Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles.
  • I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.
ciclo vitale del plasmodium
CICLO ASESSUATO

Stadio eso-eritrocitario

Stadio eritrocitario

CICLO SESSUATO

Ciclo vitale del Plasmodium
farmaci antimalarici
FARMACI ANTIMALARICI
  • Schizonticidi tissutali
  • Schizonticidi ematici
  • Gametocidi
  • Sporontocidi
schizonticidi tissutali
Schizonticidi tissutali

Primachina

Cloroguanide

schizonticidi ematici
Ad azione rapida

Chinino

Clorochina

Meflochina

Alofantrina

Artemisina

Ad azione lenta

Pirimetamina

Cloroguanide

Sulfamidici

Schizonticidi ematici
gametocidi
Gametocidi

Clorochina e Chinino

Primachina

sporontocidi
Sporontocidi

Primachina

Cloroguanide

slide10
DERIVATI AMINOCHINOLINICI
  • ANTIMETABOLITI
  • ANTIBIOTICI
  • DERIVATI DELL’ARTEMISINA
chinino
Chinino
  • Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china.
  • Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina.
  • Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino
  • Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..
slide13
Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici.
  • La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9.
  • I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro).
  • Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e 8R-9R nell’epichinidina (treo).
slide14
I composti “eritro” sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

meccanismo d azione
Meccanismo d’azione
  • Inibizione dell’eme-polimerasi.
  • Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.
azione antimalarica
Azione antimalarica
  • Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti.
  • Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale
  • Non ha effetto sugli sporozoiti.
clorochina
Clorochina
  • 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale.
  • Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.
slide20
Un atomo di Cl in posizione 7 dell’anello chinolinico conferisce la massima attività antimalarica
meccanismo d azione1
Meccanismo d’azione

Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.

slide22
Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.
  • La capacità della Clorochina di legare sia l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).
azione antimalarica1
Azione antimalarica
  • Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili.
  • Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae.
  • Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.
slide26
Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina
  • Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).
primachina
Antimalarico 8-aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene

Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

Primachina
meccanismo d azione2
Meccanismo d’azione
  • Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi.
  • Generazione di specie reattive dell’ossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.
azione antimalarica2
Azione antimalarica
  • Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.
  • Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.
meflochina
Derivato chinolin-metanolico del chinino.

Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

Meflochina
slide31
La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sull’anello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per l’assenza del gruppo vinile.
  • I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.
slide32
Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.
  • La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).
meccanismo d azione3
Meccanismo d’azione
  • Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.
  • Non intercala il DNA.
  • Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti del plasmodio.
azione antimalarica3
Azione antimalarica
  • Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax.
  • Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.
alofantrina
Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici.

Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

Alofantrina
slide38
Esiste una correlazione strutturale tra l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.
  • L’atomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino
  • Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).
meccanismo d azione4
Meccanismo d’azione

Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con l’eme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.

azione antimalarica4
Azione antimalarica
  • Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium.
  • Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.
slide42
Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS.
  • La parte di enzima con attività folato-reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.
  • La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608.
  • I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.
slide43
Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54.

L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari.

Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).

pirimetamina
E’ una 2,4-diaminopirimidina

Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

Pirimetamina
cloroguanide
Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).

Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P-falciparum.

Cloroguanide
artemisina
E’ un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao.

L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido.

Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto (Hong YL et al., 1994).

Artemisina
slide51
L’attacco del Fe sull’endoperossido avviene preferenzialmente sull’O1 e in tale legame non è coinvolto l’O14.
derivati 1 2 4 5 tetraossani
Composti analoghi dell’Artemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attività antimalarica nei confronti di P.falciparum.Derivati 1,2,4,5-tetraossani
slide53
Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nell’ambito della struttura tridimensionale della molecola.
conclusioni
Conclusioni
  • La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci.
  • Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi.
  • Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.
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