以信息系统的观点了解基因组
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以信息系统的观点了解基因组. 清华大学生物信息研究所 李衍达 2002 年 4 月 于 电子科技大学. 一、后基因组时代对我们提出的要求. HGP 的完成,宣告后基因组时代的到来。 随着 HGP 计划的进行与完成,核酸与蛋白质的数据成指数增长。大量的生物数据等待人们去分析,生物信息学成为研究的焦点。 对数据的分析,解释远远落后于实验的速度。 急需应用数学、信息科学、化学、 计算机科学来分析理解数据,更深 入地理解生命现象。.

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以信息系统的观点了解基因组

清华大学生物信息研究所

李衍达

2002年4月 于 电子科技大学



  • HGP的完成,宣告后基因组时代的到来。

  • 随着HGP计划的进行与完成,核酸与蛋白质的数据成指数增长。大量的生物数据等待人们去分析,生物信息学成为研究的焦点。

  • 对数据的分析,解释远远落后于实验的速度。

    急需应用数学、信息科学、化学、

    计算机科学来分析理解数据,更深

    入地理解生命现象。


  • 随着HGP的完成,出现了大量的课题。但是,后基因组时代的核心任务是了解基因组与蛋白质组的功能,或者说是解读遗传密码。这是揭示生命奥秘的关键的一步。

    • 人们认识到以往一个基因、一个蛋白质的研究并不能解释基因的功能。必须在众多基因与蛋白质的相互作用中了解其功能。

  • 即更注重从系统的角度,认识基因之间,蛋白质之间,不同转录、表达现象之间的联系,以及从这种联系构成的系统整体特征去了解其功能。


1.2 分子生物学研究思路的转变


  • 细胞是揭示生命奥秘的基础,细胞研究的三个基本问题是:细胞是揭示生命奥秘的基础,细胞研究的三个基本问题是:

    (1)细胞的基因组如何在时间、空间上有序的表达;

    (2)细胞基因组表达的产物——结构蛋白质,核酸,脂与多糖等是如何逐级装配成各种细胞器与组织的,自组装的调控程序与机理是什么?

    (3)活性分子,信号分子是如何调节生命过程的。包括染色体、DNA与蛋白质如何相互作用,细胞信号传递过程与路径的分析等。



二、生物信息学研究的特点基因组,蛋白质组功能的研究与上述三个基本问题是密切相关的,进行上述问题的研究需要对


  • 生物信息学的根本目标基因组,蛋白质组功能的研究与上述三个基本问题是密切相关的,进行上述问题的研究需要对

    揭示基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律

  • 特点:

基因组

信息结构

复杂性



  • 后基因组时代对生物信息学研究的要求产生了新的变化,这就是:后基因组时代对生物信息学研究的要求产生了新的变化,这就是:

    • 从单因素的影响到多因素影响的研究;

    • 从数据的分类、统计到对编码、语法的解读;

    • 从偶然、个别的实验结果得到新的知识到对生物内部活动规律的理解;

    • 从单个生物分子到多种生物分子相互作用的分析。

  • 以上,无不要求对生物有内在规律性的理解,而且都离不开将生物信号与信息作为内涵来理解。


  • 现有一些研究方法的不足:后基因组时代对生物信息学研究的要求产生了新的变化,这就是:

    (1)把基因组序列作为一个整体系统来分析不够;

    (2)把物质结构与信息结构联系分析不够;

    (3)把活性与信息结构联系分析不够;

    (4)把信息结构作为动力系统的分析不够;

    (5)作为一种遗传语言的分析不够。

  • 据此,提出将信息与信息结构作为内涵对基因组序列作为整体系统分析的设想,以信息系统的观点了解基因组



  • 生物在各种层次上,是复杂系统。生物是在遗传信息与外界信息作用下的一个复杂、有序的动态系统。

    • 只有从复杂系统特性角度上,才能理解生物系统的整体性能。

    • 只有从复杂系统的观点,才能准确理解基因组的结构特点以及基因组、蛋白质组和物种的进化规律。

    • 复杂系统:大量的单元相互作用而在宏观上突现出某种整体特性。

      例如:自相似特性

      自组织特性



三、基因组信息结构的复杂性复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。


  • 复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。E.Coli全基因组腺嘌呤100bp浓度分布的分析,说明具有复杂系统的自相似性——具长程相关性。

    图3.1 E. coli腺嘌呤100bp浓度分布曲线及一个同等长度H=0.7的fGN过程。


复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。3.2 用各种方法估计E. coli腺嘌呤浓度分布Hurst系数的拟合直线图


  • 用自相似特性可对外显子、内含子进行分类。复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

  • 但是,DNA序列信息结构的自相似性的生物含义及其起源,尚有争议。

    • 长程相关性与DNA分子的高级结构有关(Grosberg, et al)?

    • 自相似性为DNA的复制和功能提供一种尺度无关的纠错能力(Voss, 1992)?

    • 自相似性是由于DNA进化采用扩增—突变模型的结果(Li, 1989, 1991)?


  • 生物活性与复杂系统性质有密切关系。复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

    没有复杂系统的实现概念难以理解活性。因为按线性关系,从无活性不能得出活性。只有非线性关系,即复杂系统性质有组成部分没有的性质:部分之和小于整体的概念,才能出现活性。


四、基因组的调控与信息系统的调控复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。


1复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、基因调控与网络调控模型

图4.1 一个基因调控网络的模型


但也有局部典型环节复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

2、糖原代谢控制与信息系统的分支控制

图4.2 以糖原代谢的控制为代表的分支控制


3复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、组蛋白的表达与负反馈控制

图4.3 以组蛋白表达控制为代表的负反馈控制

4、胰岛素受体自身磷酸化与正反馈控制

图4.4 以胰岛素受体自身磷酸化作用为代表的简单正反馈控制


5复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、细胞周期素控制与复杂正、负反馈控制

图4.5 以细胞周期素控制为代表的复杂正反馈控制


6复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、细胞分裂周期控制与条件控制

图4.6 以细胞 分裂周期控制

为代表的 条件

控制


7复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、Ras蛋白活性控制与延时控制

图4.7 以Ras蛋白活性控制为代表 的延时控制


8复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、更多情况下,网络状复杂控制

图4.8


复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。4.9


  • 结论:复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

    (1)基因组调控符合一般的控制模型。

    (2)控制模型的控制特性由代表其相互作用 及其本身特性的信号系统决定。

  • 例如:

    细胞应答特性,由细胞内的信号系统决定。


  • 细胞对稀土离子的应答:复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

    图4.10 细胞对稀土的应答

    Fig.4.10 Cellular response to lanthanides


  • 最关键是稀土启动两个细胞信号系统复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

    (i)启动肌醇细胞信号系统

    图4.11 稀土促进磷酰肌醇-4,5-二磷酸(PI)水解并且启动肌醇细胞信号系统

    Fig.4.11 Lanthanides induce hydrolysis phosphatidylinositol-4,5-biphosphate(PI) and trigger the inositol cell signalling system


复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。ii)启动环核苷酸信号系统

  • 在两个信号系统的交互作用下,既能推动细胞增殖,又能推动细胞凋亡。

  • 细胞内的信号系统决定细胞的应答特性

  • 细胞的信号系统决定细胞的调控特性

图4.12 铈(III)离子启动大鼠肝细胞第二信使系统

根据杨燕生等(1999)、刘湘陶(1999)、程驿等(1999)

Fig.4.12 Ce(III) triggers second messenger system of rat hepatocytes

Based on Yang et al.(1999), Liu et al.(1999), Cheng et al.(1999)


9复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。、钙波的信号系统模型描述钙波特性

  • Ca2+的振荡特性

    图4.13


  • 单细胞钙波的控制模型复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

    • 快系统:内质网、质膜钙泵

    • 慢系统:线粒体、质膜Na+—Ca2+交换器

      图4.14 单细胞

      钙波的信号系 统模型


主频率分量复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。

  • 从信号系统模型所得的钙波波形

    激励强度

    图4.15 激励强度与震荡主频率分量的拟合直线图。


复杂系统理论:不仅要看到组成系统的基本单元的数量,更要看到单元之间的相互作用,会产生新的性能。4.16 模型仿真得到的钙波震荡波形,不同激励强度下震荡幅度基本不变,而频率随激励强度的增长而增长



五、信息系统的复杂性对调控的影响基因组的信息系统(或信号系统)决定基因组的调控性能


  • 复杂信息系统有其特点,使其调控特性不同于一般的信息系统。复杂信息系统有其特点,使其调控特性不同于一般的信息系统。

  • 例如,复杂系统的自组织特性,自相似,和产生混沌现象,是简单系统没有的。

  • 生物系统的产生,是自组织特性的结果。

  • 生物的宏观表现,如呼吸、生殖周期、心电、脑电波形等呈现混沌现象。

  • 自组织对基因、蛋白质、物种的进化产生影响

  • 交配、选择、复制,使物种向某一方向发展,有正反馈过程,形成自组织特性。


  • Bak复杂信息系统有其特点,使其调控特性不同于一般的信息系统。与Sneppen的进化模型(BS模型)考虑物种间的相互作用,能够自组织的演化到一种临界状态。在这种状态下,可以间断式的出现雪崩进化现象。

  • 我们在BS模型上,构架一种生态系统的协进化模型(MCEM)。

    MCEM:生态系统的协进化模型。


P复杂信息系统有其特点,使其调控特性不同于一般的信息系统。12

P23

P34

1

2

3

P43

P21

P32

P11

P22

P33

(i)单一物种的马氏链模型

(1)

(2)

(3)

(4)

图5.1 单一物种的进化历程


1复杂信息系统有其特点,使其调控特性不同于一般的信息系统。

1

2

捕食(寄生)

互惠共存

竞争

生态系统中的某一物种

(ii)多物种的协进化模型

图5.2 多物种的 关系网络

图5.3 生态系统 的进化


图5.4 进化中突变种群的分布(a, b: 考虑物种关系, c, d: 不考虑物种关系)


2协进化引起突变种群分布,物种进化程度与物种多样性的加速。

2

1

1

C D

进化代数/50 进化代数/50

系统的各物种的平均进化程度C 系统的物种多样性程度D

图5.5 生态系统进化的总体效应

(1: 不考虑物种关系, 2: 考虑物种关系)


  • 生态系统进化幕协进化引起突变种群分布,物种进化程度与物种多样性的加速。

    太古宙早期 38-35亿年前

    太古宙至早元古代 35-20亿年前

    中元古代 20-10亿年前

    晚元古代 10-6亿年前

    显生宙 6亿年前至今

    按比例为 3 : 15 : 10 : 4 : 6

    在模型演化过程,可观察到类似现象。

    在每时期转换中,可观察到进化出现高峰。


C协进化引起突变种群分布,物种进化程度与物种多样性的加速。

C D

进化代数/1000 进化代数/1000

(a) 生态系统各阶段的平均进化程度 (b) 生态系统进化各阶段的物种多样性

dC dD

进化代数/1000 进化代数/1000

(c) 生态系统各阶段的平均进化程度的导数 (d) 生态系统进化各阶段的物种多样性的导数

图5.6 地球生态系统进化幕的模拟


初始种群

交配及随机变异产生子代

计算适应度

结束?

选择


利用交配,突变,选择,复制形成自组织特性,观察物种的进化。ii)单一种群在有限资源下数量增长过程Logistic曲线

图5.8优势物种 数量与Logistic 曲线的拟合结果 ‘*’表示优势物种 的数量。


利用交配,突变,选择,复制形成自组织特性,观察物种的进化。iii)有/无交配机制的种群进化过程比较:

(a) (b)

图5.9有/无交配机制的种群进化过程比较

(a) 图是存在交配的条件下,优势物种的扩散过程。其扩散过程符合S曲线。

(b) 图是不存在交配的条件下,优势物种的扩散过程。其扩散过程不符合S曲线,形成种群结构的速度也比存在交配机制慢很多。


利用交配,突变,选择,复制形成自组织特性,观察物种的进化。5.10有/无交配的优化速度比较


利用交配,突变,选择,复制形成自组织特性,观察物种的进化。iv)在有限地域,环境突变条件下,物种的形成与分化

(a) (b) (c)

图5.11 在有限地域范围内的物种分化

灰色点表示原始物种,白色与黑色点表示新物种。

(a)进化的开始阶段 (b)进化的中间阶段 (c)进化的后期


(a) (b) (c)

图5.12 环境突变条件下的物种形成和分化

(a) 环境突变之后,灰色点代表的过渡物种出现

(b) 中期,过渡物种逐渐被新物种取代

(c) 末期,地域被新物种充满,过渡物种基本消失


(c)v)地域面积与物种数量的关系。

M = ASZ

(a) (b)

图5.13 地域面积与物种数量的关系曲线

拟合的结果是 M = ASZ,其中M是物种数量,A是比例常数,S是地域面积(S=L2),Z是指数常数。在实验中,

C = 3%, M = e-3.6760 L1.8036 = e-3.6760S0.9018

C = 2%, M = e-3.5589 L1.7137 = e-3.5589 S0.8568




  • 以信息系统观点了解基因组主要有以下几个方面的特点:以信息系统观点了解基因组主要有以下几个方面的特点:

    (1)整个系统的信号(信息为其内涵)的调控为主要线索;

    (2)DNA,RNA,蛋白质都有其信号的表示方式;

    (3)活性分子是一类特殊的信号系统,它以自组装,自调控作为其特征;


以信息系统观点了解基因组主要有以下几个方面的特点:4)生物的进化既受活性的约束,又必须符合信息系统作为一类非线性动力系统的演化规律;

(5)生物内部的调控作用是信号(信息)的调控过程;

(6)把环境刺激及其响应看作一种信号的刺激和信号系统的响应来看待。

  • 由此,把信号、活性、进化、调控的内在规律统一在信息系统中。


  • 生物信息的研究可从局部与整体两方面入手。以信息系统观点了解基因组主要有以下几个方面的特点:

    • 局部:基因、蛋白质及其内部的信息结构

      如基因识别,功能位点预测,基因功能预测, 蛋白质结构分类与预测等

    • 整体:基因组信息结构

      基因组比较

      基因表达及其调控等

  • 无论从局部还是整体,都应注重其信息的表示,信号的识别与相互作用。都应从系统的角度,特别是复杂系统的角度分析。

  • 信号系统,信息结构,复杂性这三者是我们应关注的重点


  • 生物信息学工作中有一部分需依赖于强大的计算能力,如比对、测序、生物信息学工作中有一部分需依赖于强大的计算能力,如比对、测序、SNP、生物芯片数据分析、可视化与仿真,等等,这部分十分重要,并将发挥极大威力。

    但是,有一部分的研究,仅有强大的计算能力是不够的,需依赖分子生物学与信息、数学、系统论的结合,创造性的找出有效的分析与理解方法。其中,信息系统的研究是关键性的。后者的成功,将开辟出新的道路。



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