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CANCER DE COLON. Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005. Manuel Clemente Andújar. Epidemiología. Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con  ca cólon y estabilización de los de recto)

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CANCER DE COLON

Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.

Manuel Clemente Andújar


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Epidemiología

Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con  ca cólon y estabilización de los de recto)

Es el tercertumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón) y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los varones es más frecuente la localización rectal

La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años

España: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad: 10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al )

La dieta es fundamental: ingesta  de grasas, proteínas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios

Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco más del 60 % de los casos



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Epidemiología

  • La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a los 5 años entorno al 85%

  • Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de prevención y diagnóstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se encontró una mortalidad del 8% (casos) VS el 24,2% (controles)

Detección de SOH Sigmoidoscopia flex.

  • Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal (sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)

La American Cancer Societyrecomienda la práctica de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA

  • Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticosimplicados en carcinogénesis y los genes responsables de los síndromes familiares de colon y rectal (15-20%)


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Causas y factores de riesgo

Causas y Factores de riesgo

  • Ambientales, alcohol y tabaco

  • Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.

  • Enfermedad inflamatoria intestinal

  • Presencia de pólipos adenomatosos

  • Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u ovario.

  • Historia familiar de cáncer de colon.

  • Factores genéticos


Carcinog nesis y susceptibilidad gen tica l.jpg
CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

Gen supresor APC Gen codifica -catenina gen p53 paso a carcinoma K-ras (oncogen) .Supresores tumoralesDCC, DPC4 Genes de reparación


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2 Tipos de CCR

15%fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)

Menos diferenciados

Aspecto mucinoso

Infiltración linfática peritumoral

Lado derecho del colon

10-20% predisposición genética

Tumores diploides - vía mutadora

85%Inestabilidad cromosómica genética adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53

Bien diferenciados

Localización distal

Origen: degeneración de pólipos

Tumores aneuploides de vía supresora


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Factores genéticos

POLIPÓSICOS (Tipo I)

Poliposis adenomatosa familiar (FAP)(1%)

- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)

- Caracterizado por inestabilidad cromosómica

(como el 85% de los esprádicos)

- 2ª-3ª década de vida   pólipos adenomatosos

Bajo riesgo malignización pero como  cantidad:  el riesgo de CC a los 40 años

NO POLIPÓSICOS(Tipo II)

Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC)(Síndrome de Lynch)(5%)

-Endometrial

-Urinario

-Int. del gado

Se ha relacionado con errores de replicación por mutaciones en genes de reparación (hMSH-2 60%; hMLH-130%; hPMS-2 5%)

Marcador genético identificable conocido como inestabilidad de microsatélites (MSI)

- asociado otros tumores

- predilección por el lado derecho

-  frec.tumores mucinosos poco diferenciados con  probabilidad de invasión


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Prevención

  • Antioxidantes y calcio

    Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio han dado diferentes resultados.

  • AINES

    Estudios controlados han mostrado una reducción de la incidencia de cáncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina


Sintomatolog a l.jpg
Sintomatología

Dependen del tamaño del tumor y la localización

Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:

  • - Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos intestinales.

  • - Obstrucción intestinal

  • - Dolor abdominal o distensión de abdomen

  • - Presencia de sangre en las heces

  • - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser evaluada por colonoscopia).

  • Pérdida de peso sin causa conocida


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Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnostico para pacientes sin sintomas

  • - Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica). Detecta Hb

  • - Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm)

    Diagnóstico para pacientes con síntomas

  • - Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)

  • - Colonoscopia

    Tests de laboratorio:

  • - Hemograma (hemoglobina)

  • - Pruebas de función hepática (mts hepáticas)

  • - Antígeno CEA


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Mucosa (Tis)

Muscularis

mucosa (Tis)

Submucosa

(T1)

Serosa (T3)

Muscular (T2)


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ClasificaciónEstadíoPenetración tumoral y afectación ganglios linfáticos

Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal

1932B Extensión a tejidos extrarrectales

C Metástasis en ganglios linfáticos locales

D Metástasis distales

Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)

1954B1 Penetración en muscularis mucosa

B2 Penetración a través de muscularis propia

C1 B1 con ganglios linfáticos afectados

C2 B2 con ganglios linfáticos afectados

D Metástasis distales

No considera el número de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para establecer grupos de pronóstico diferentes

Presencia de adenopatías loco regionales: peor pronóstico con supervivencia entorno al 30-60%


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Estadios del cáncer colorectal

Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)

Estadío

T0 No hay evidencia de tumor primitivo

TisCarcinoma in situ

T1Tumor limitado que invade la mucosa

T2 Tumor que invade hasta la muscular propia

T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos

T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)

N0 Ausencia de metástasis ganglionares

N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos

N2Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales

M0 No hay metástasis a distancia

M1Metátasis a distancia


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Estadío: clasificación TNM

Estadío 0 TIS N0 M0

In situ

T 1-2

Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0

Estadío IIA T3 N0 M0

Estadío IIB T4 N0 M0

T 3-4

Ganglios regionales +

Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0

Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0

Estadío IIIC Cualquier T N2 M0

Mts a distancia

Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1


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Pronóstico

Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la enfermedad

Estadíos I-III Potencialmente curables

Estadíos IV No se considera curable

Supervivencia a 5 años

Estadío I 90%

Estadío II 75-85%

Estadío III 40-60%

Estadío IV raramente viven más de 5 años

Mediana de supervivencia 1-2 años


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TRATAMIENTO

La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo  50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).

LaRadioterapiatiene una función importante en pacientes con cáncer rectal pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente).

A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).

Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total. Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del cáncer de colon


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Quimioterapia

Antimetabolitos5-Fluorouracilo Capecitabina

Raltitrexed

CamptotecinasIrinotecan

Der. de platinoOxaliplatino

Ac. monoclonalBevacizumab

Ac. monoclonalCetuximab

  • Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos con distinto mecanismo de acción para  eficacia e impedir formación de resistencias

  • Combinación Oxaliplatino+5-FUes la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.


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  • Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):

  • Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

  • Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

  • Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de 2 horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.

  • Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

    • Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

  • Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán):

    • Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

  • Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina):

    • Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas.

    • Régimen NCCTG (FU-5, levamisol):

    • Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde, además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas.

  • Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina):

    • Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días.

  • Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):

    • Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.


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  • 5-Fluorouracilo

    • Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)

    • Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico):la presencia de folatos reducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS:  eficacia (y toxicidad) del 5Fu

    • Indicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal.

    • Vías de administración: Intravenosa, intraarterial

    • Enbolusactúa a nivel delRNA

    • Eninfusión continuaactúa sobre todo sobreDNA. Consigue prolongar la exposición al fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.

    • Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)

    • Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)

    • Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada:  20% dosis

  • Si toxicidad grave:  30% dosis

  • Si buena tolerancia: mantener = o 10%

    • -Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis

    • -Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

    • -Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)


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CAPECITABINA

Profármaco vía oral

Capecitabina

5-Fluorouracilo

Timidina fosforilasa

  • La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales

  • (más segura que 5-Fluorouracilo)

  • - Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas

  • Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama

  • Posología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días.

  • Una semana de descanso y repetir ciclo.

  • Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL

  • Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.

  • Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.

  • Profilaxis: antiemética no necesaria.


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RALTITREXET

Análogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de la timidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).

Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FU

Eliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal

Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas

Toxicidad

- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser grave. Alteración de las transaminasas

- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

- Dermatológica: erupciones cutáneas


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  • IRINOTECAN

    • Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provoca apoptosis o muerte celular

    • Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

    • Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse.

    • Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidación

    • Toxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea

  • Diarrea temprana (<24h):

    • Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento, dolor abdominal. Premedicación: atropina SC

    • Diarrea tardía (>24h):

    • Puede ser prolongada e incluso mortal.

    • Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 h

    • Hematológica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia

    • Neurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasia

    • Metabolismo hepático:contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2 mg/dL)


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  • OXALIPLATINO

    • Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA. Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino

    • Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse.

    • Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas

    • Toxicidad:

    • Hematológica: Neutropenia.

      • Plaquetopenia

  • Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA

  • (con dosis acumulativas > 800 mg/m2)

  • - Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)

  • A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva


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    CETUXIMAB

    Anticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presente en la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los de mama.

    Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60 min.

    Toxicidad: propia de ac. monoclonales

    BEVACIZUMAB

    Anticuerpo monoclonal murino específico contra el factor de crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto antiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectales humanos.

    Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 dias

    Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos clínicos aleatorizados


    Tratamiento seg n los estadios colon l.jpg
    TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON)

    Estadío 0-I: cirugía

    Estadío II: cirugía (±QMT complementaria)

    Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.

    Estadío III: cirugía + QMT compl

    Estadío IV: QMT paliativa± cirugía

    (tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts hepáticas o pulmonares)

    Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.

    Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999


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    Quimioterapia adyuvante

    Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología clínica (reunión de 1997):

    Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III.

    NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año.

    NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.

    NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.

    Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia.


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    Quimioterápicos de primera línea

    Irinotecán

    IFL, FOLFIRI, AIO

    Oxaliplatino

    FOLFOX 4, FOLFOX 6

    Quimioterápicos de segunda línea

    Condicionados por el tto de primera línea

    Oxaliplatino

    FOLFOX 4, FOLFOX 6

    Irinotecán

    IFL, FOLFIRI, AIO

    Siempre junto a FU-5 infusión

    (Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)

    • Monoterapia si previamente FU-5 infusión

    • + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo


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    TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO)

    Estadío 0-I: cirugía

    Estadío II-III:

    Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).

    Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8 semanas de la terapia preoperatoria)

    Estadío IV: QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.

    En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III.

    NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.


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    Relación entre base genética respuesta a los fármacos

    Farmacogenómica

    OBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pac

    Test farmacogenómicos  MICROARRAY

    Tecnología que permite estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes en un solo experim.

    Genómica funcional

    Obtener un mapa comprensible de los polimorfismos distribuídos por todo el organismo


    ad