Oncogeneza
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 88

ONCOGENEZA PowerPoint PPT Presentation


  • 70 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

ONCOGENEZA. Definitie boala canceroasa. Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism a unei populatii celulare cu origine monoclonala care este in expansiune continua prin crestere autointretinuta .

Download Presentation

ONCOGENEZA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Oncogeneza

ONCOGENEZA


Definitie boala canceroasa

Definitie boala canceroasa

  • Boalacanceroasa este caracterizataprinprezenta in organism a uneipopulatiicelularecu origine monoclonala care este in expansiune continua princrestereautointretinuta.

  • Celulele maligne nu se mai supuncontroluluimecanismelorfiziologice de reglare a proliferariicelulare.

  • In acestcontextpoateaparecu mare probabilitate o subpopulatiecapabila de a migra si de a se adapta la altemicromediistrainegenerandtumorisecundare (metastaze).


Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase

Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase

  • crestereaactivitatii de proliferarea unuiasau mai multortipuricelulare;

  • reducereapotentialului de diferetiere al anumitorcelule;

  • impiedicareaapoptozei (moarteacelularaprogramata);

  • dotareacupotentialinvaziv si de colonizare a unorteritoriirezervatealtorcelule;

  • anulareacerintelorpentrufactorii de crestere si a raspunsului la factoriiinhibitoriprodusi de celule.


Caracteristicile celulei canceroase

Caracteristicileceluleicanceroase

  • crestereanecontrolata;

  • proprietatea de imortalitate (celulele maligne se multiplicanedefinit in culturilecelulareiarcelulele normale pierdcapacitatea de diviziune si dupa aproximativ 50 de generatii mor);

  • reactivitatearedusala mecanismele de feedback (ce controleazacrestereanormala in vivo si in culturi);

  • cresterea in gramezidezordonate (in mod normal celulelece se dividcresc in stratmonocelular);

  • pierdereaproprietatii de inhibitie de contact;

  • respiratiaanaeroba.


Cancerul boala genetica

CANCERUL – BOALA GENETICA?

  • Studiulcanceruluireprezinta o prioritatepe plan mondial datoritafaptului ca acesta se situeazapelocul al doilea ca mortalitate si morbiditate;

  • Dateleobtinutedincercetariefectuateasupraetiologieicanceruluisugereaza ca in 50-90% dintotalulcancerelorumanesuntimplicatifactorii de mediu – si dinacestia 90% ii reprezintafactoriichimici, restulfiinddatoratfactorilorfizici si biologici;

  • Modificarileproduse de acestifactorila nivelgenomic si transmitereaereditarasustinipotezanaturiigeneticea cancerului


Cancerul boala genetica1

CANCERUL – BOALA GENETICA?

  • La oraactuala este unanimacceptatateoriagenetica a cancerului;

  • Eaconsidera ca numeroasemodificarigeneticeacumulate la nivelulunorgenecriticeexistente in genomultuturorcelulelor normale conduc la alterareasistemelor de control si reglare ale diviziuniicelulare;

  • Consecinta este proliferareanecontrolalata a unorcelulecomparativcucelulele normale din care provin;

  • Aceastaalterareeste transmisibilaereditar.


Conditii genetice precursoare ale cancerului

Conditii genetice precursoare ale cancerului

  • Sunt reprezentate de:

  • anomalii cromozomiale sau genetice,

  • afecţiuni transmise ereditar cu risc de cancerizare,

  • diverse distrofii şi afecţiuni benigne(adenoame, polipi)

  • Transmiterea de oncogene care pot determina apariţia unor stări clinice şi biologice precursoare sau a unor cancere: transmiterea directă a genei BRCA 2 la bărbaţi produce ginecomastie unilaterală cu ectazie canaliculară urmată de malignizare.

  • Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul Klinefelter( sindrom XXY), sindromul de deleţie al cromozomului 13. Trisomia 21 se asociază cu un risc mai mare de apariţie a leucemiei acute şi a tumorilor solide( 10-20 x) . Sindromul de deleţie a cromozomului 13 se asociază cu risc mare de retinoblastom bilateral.

  • Sindroamele polipozice colice ereditare(Turcot, Gardner) se asociază cu un risc foarte mare de malignizare.


Conditii genetice precursoare ale cancerului1

Conditii genetice precursoare ale cancerului

  • Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar având ca markeri fenotipici: pete hiperpigmenate punctiforme în regiunea periorală, mucoasa bucală, extremităţi)

  • Xeroderma pigmentosum ( afecţiune ereditară rară cu transmitere recesivă caracterizată prin defect de reparare a ADN-ului) determină cancere cutanate multiple în copilărie la persoanele expuse la radiaţia UV. Iniţial la naştere băşicuţe, mici umflături, eritematoase, apoi hiper sau hipopigmentate. La 3-4 ani apar tumori benigne cutanate care se transformă în epitelioame, melanoame, cancere ale pleoapei, corneei asociat cu retard psihic, epilepsie.

  • Anemia Fanconi( transmitere ereditară, având ca markeri fenotipici: anemie, microcefalie, înălţime mică, rinichi în potcoavă, pigmentare cutanată, anomalii oculare) predispune la leucemii acute mieloide, cancere epidermoide ale joncţiunilor cutaneo-mucoase, cancer de ficat.


Conditii genetice precursoare ale cancerului2

Conditii genetice precursoare ale cancerului

  • Sindrom de ataxie –teleangectazie(transmitere ereditară, constă în: ataxie cerebeloasă progresivă, teleangectazii oculare şi cutanate, deficit imunitar) predispune la apariţia de limfoame.

  • Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant autosomală) – neurofibroame, pete pigmentare cafenii, molluscum- evoluează frecvent spre sarcoame şi predispun la apariţia de glioame cerebrale.

  • Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al p53) se asociază cu un risc crescut de cancere mamar, de colon, cerebral, sarcoame, leucemie. Boala Cowden poate determina pe lângă hamartoame cutanate, cancer mamar( 30-50%), tiroidian.

  • Boală inflamatorie intestinală(rectocolita ulcerohemoragică), boala Crohn prezintă risc crescut pentru neoplasmul de colon.

  • Gastrita cronică atrofică are risc de malignizare


Cancerul boala genetica2

CANCERUL–BOALA GENETICA?

  • In 1911 Peyton Rous a descoperit ca injectarea unui extract din celulele tumorale de la gaini bolnave producea tumori maligne la gaini sanatoase.


Genele implicate in carcinogeneza

Genele implicate in carcinogeneza

  • Sunt de numarulsutelor;

  • Primulindiciu ca celuleleeucariotelorsuperioare pot continegenespecifice care produc cancer au rezultatdinstudiilemecanismelormoleculare virale care produc tumori la animale;

  • La sfarsitulanilor 70 studiulcapacitatiitransformante a virusului care producesarcomulaviar (VSR) de catrePeyton Rous a dus la edificareaconceptului de oncogena si intelegereamecanismuluiprocesuluimalign;

  • Astfeluneleretrovirusuri (si virusuri acut transformante) poarta in genomullorimpreunacugeneleproprii si o gena care poate transforma celulele normale ale gazdei in celulecanceroase. Ea a fostnumitaoncogenavirala (v-onc).


Genele implicate in carcinogeneza1

Genele implicate in carcinogeneza

  • Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt:

    - oncogenele

    - genele supresoare ale cresterii

    tumorale(antioncogene);

    - genele de stabilitate(antimutationale)

    - genele microARN(ARNmi)


1 oncogenele

1.Oncogenele

  • Suntvariantemutante ale unor gene normale implicate in cresteresidiferentiere-protooncogenele.

  • Acesteprototoncogene se activeazaprinmutatiidominante cu castig de functiecare modificacomportamentul de multiplicare al celulei.

  • Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc) si oncogene celulare(c-onc).


1a oncogenele virale

1a. Oncogenele virale

  • Oncogenele virale suntfragmente de ADN viral capabile in anumiteconditii sa inducatransformareatumorala

  • Celulelecanceroase pot saapara in urmaactiuniivirusurilortumoralespecifice

  • Virusuriletumoralesunt de douatipuri:

  • Cu genom ADN (ex. papillomasiadenovirusurile)

  • Cu genom ARN (retrovirusuri).


Virusuri adn tumorale

Virusuri ADN tumorale

  • VirusurisADN(genom de 8kb):

  • -vs. papilloma-epidermodisplazie veruciforma si asociat cancer de col uterin(tulpinile high risk 16,18, 31, 45)

  • Virusuri complexe(genom de 100-200kb):

  • EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom Burkitt, limfom Hodgkin

  • Virusul HV40-mezotelioame

  • HV tip 8-sarcom Kaposi

  • HBV virus este vs. ADN dar are comportament asemanator cu vs. ARN in ceea ce priveste modul de replicare. ADN este transcris in ARN atat pentru fabricarea proteinelor virale cat si pentru replicare genomica. ARN-ul genomic este transcris apoi in ADN genomic: reverstranscriptie.


Virusuri adn tumorale1

Virusuri ADN tumorale

  • Hepatita VHB este o problema de sanatatemajoradatoritacorelatieistranseintreprezenta de HBsAg(surface antigen of the hepatitis B virus) la purtatoriicronicisi a HCC(Hepatocellular carcinoma). In Taiwan studii au aratatcapurtatorii de AgHBs au un risc de a dezvoltaHCC de 217orimai mare decatnepurtatorii.

  • 51% din decesele la puratorii de antigen suntproduse de ciroza hepatica si HCC comparativ cu decesulprinaceeasicauza la populatiagenerala care este de 2%.


Retrovirusuri

Retrovirusuri

  • RSV-tumori aviare

  • HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;

  • HTLV-2-leucemia cu celule paroase;

  • HTLV-3, actual HIV-SIDA;

  • VHC – cancer hepatic


Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus

Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus


Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus1

Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus

  • 1. Legarea la un receptor de suprafata specific;

  • 2. Preluareaprinendocitozasauprinfuziunedirecta cu membranaplasmatica; 

  • 3. Catena sens de ARN estecopiata de catre revers transcriptaza in catena antisens de ADN. Aicipolimerazaactioneazaca o ADN polimeraza ARN-dependenta.

  • Deoarece revers transcriptazaeste o ADN polimeraza, ea are nevoie de un primer.

  • Acestaeste un ARNt care esteincorporat in particulavirala de la celulagazdaanterioara;


Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus2

Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus

  • 4. ARN esteinlocuitsidegradat de o RNA-zavirala. Revers-transcriptazaactioneazaca o ADN-polimeraza ADN dependentasicopiazanoul ADN intr-o moleculadublucatenara. Aceasta forma de ADN a retrovirusuluiestecunoscuta sub denumirea de provirus;

  • 5. ADN dublucatenarestecircularizatsiintegrat in ADN-ulceluleigazda, folosind o integraza. Acest ADN va fi copiat de fiecare data cand ADN-ulcelularestecopiat, iarprovirusul se comportaca o genacelularanormala;

  • 6. ARN genomic din catena sensestecopiat din ADN integrat de catre ARN polimeraza II a celuleigazda, care copiaza in mod obisnuit o gena in ARNm. ARN genomic esteapoiprelucrat la extremitati.


Structura unui retrovirus

Structura unui retrovirus

  • La fiecare extremitate sunt situate secventele repetitive(TR);

  • TR nu codifica proteine;

  • La capatul 5‘ se gaseste regiunea U5 iar langa capatul 3‘ regiunea U3.

  • PBS este primer binding site;

  • tRNA se ataseaza in acest punct atunci cand revers transcriptaza initiaza copierea ARN.

  • LTR contin promotori sau stimulatori ai transcriptiei.

  • Virus ARN matur/ADN proviral al unui retrovirus


Structura unui retrovirus1

Structura unui retrovirus

  • Genomul unui retrovirus contine 3 gene :

    -gag(codifica miezul viral);

    -pol (codifica revers transcriptaza

    virala);

    -env (codifica proteinele capsulei

    virale si oncogena virala:

    v-onc).


The rous sarcoma virus rsv

The Rous Sarcoma Virus (RSV)

Structura RSV

  • gag, codifica proteina capsidei

  • pol, codifica revers transcriptaza

  • env, codifica proteina de invelis

    (anvelopa)

  • v-src, codifica o tirozinkinaza, o enzima ce ataseaza grupari fosfat la reziduurile Tir ale diferitelor proteine din celulele gazda si pot deveni oncogenice.


1b protooncogenele

1b. Protooncogenele

  • Suntgenedincelulelenormaleimplicate in controlulcresterii, proliferarii si diferentieriicelulare normaleprinprodusiipe care ii codifica;

  • Elesuntsecvente de ADN ce codificaproteinelocalizate in diferite compartimente celulare si care se exprima in diferitestadii ale cicluluicelular;


Protooncogenele

Protooncogenele

  • Au introni, ceea ce oncogeneleretrovirale nu au;

  • Au inaltgrad de conservarestructurala, fapt ce evidentiazarolullor important in viatacelulei;

  • Au ereditatemendeliana;

  • Suntintotdeaunapozitionate in acelasiloc in genom;

  • Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care suntintotdeaunainconjurate de secvente LTR;


1c oncogenele celulare

1c. Oncogenele celulare

  • Oncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare – protooncogenele;

  • Accidental, in urma unor modificari care le afecteaza structural sau functional, ele se pot transforma in oncogene, determinand o proliferare celulara intensa si transformarea maligna a celulei purtatoare;

  • Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina.


Oncogenele celulare clasificare

Oncogenele celulare-clasificare

  • Dupa functia indeplinita si localizarea celulara oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase:

    1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2;

    2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1,Kit;

    3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas;

    4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras;

    5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ;

    6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk;

    7. factori de transcriere: c-erb.


Clase de oncoproteine

Clase de oncoproteine

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2

Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea;

2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:

30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata.

Exemple :

  • erb B1 – specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorulde crestere epidermal (EGFR)

  • Kit – receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)


Clase de oncoproteine1

Clase de oncoproteine

3. receptori fara activitate tirozin kinazica

protooncogena c-mas care codifica receptorul angiotensinei;

4. proteine G membranare

Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 K-daltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP);

5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice

Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale;

Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;


Clase de oncoproteine2

Clase de oncoproteine

6. reglatori cu localizare citoplasmatica

c-crk fosforileaza tirozina;

7. factori de transcriere

Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc legarea la ADN si activarea trascriptiei. Exemplu : c-erbA codifica proteina Erb A care este receptor al hormonilor tiroidieni.


2 gene supresoare ale cresterii tumorale antioncogene

2.Gene supresoare ale cresterii tumorale (antioncogene)

  • Sunt gene care prin produsii lor inhiba proliferarea celulara;

  • Mutatiile cu pierderea functiei duc la cresterea si prolifererea celulara necontrolata si apoptoza ineficienta;

  • Genele au un caracter recesiv

  • Inactivarea ambelor alele ale unei GST schimba comportamentul celulei devenind mutant(LOH-lost of heterozigosity).


3 gene de stabilitate antimutationale

3. Gene de stabilitate (antimutationale)

  • Sunt gene responsabile de integritatea genomului si de fidelitatea transferului de informatie;

  • Corecteaza leziunile ADN spontane sau induse de agenti fizici, chimici sau biologici;

  • Pierderea functiei ambelor alele (comportament recesiv) are ca rezultat esecul repararii leziunilor ADN;

  • Aceasta duce la aparitia unui numar mare (de ordinul miilor) de leziuni de ADN stabile, transmisibile la descendenti.


4 gene microarn

4.Gene microARN

  • Nu codifica proteine

  • Codifica secvente de ARN monocatenar cu dimensiuni de 21-23 nucleotide;

  • Acestea sunt implicate in reglarea post-transcriptionala a expresiei genice;

  • Actioneaza in 2 moduri: blocarea translatiei ARNm in proteine sau prin degradarea ARNm;

  • Functional actioneaza ca GST(au tinte critice anumite oncogene) sau ca oncogene(inhiba expresia unor GST)


Trasaturile generale ale cancerului

Trasaturile generale ale cancerului

  • Caracterul clonal al cancerului

  • Cancerul – boala genetica

    1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar

    2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de

    aparitie a cancerului


Caracterul clonal al cancerului dovezi

Caracterul clonal al cancerului-Dovezi

  • Inactivarea unui cromozom X la femei in cadrul procesului de lionizare

  • Au fost investigate diferite femei care au dezvoltat diferite tumori si care erau heterozigote pentru polimorfismul G6PDH;

  • Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral exprima doar una dintre cele doua alele G6PDH;

  • Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr-o singura celula si nu din doua.


Caracterul clonal al cancerului dovezi1

Caracterul clonal al cancerului-Dovezi

B. Anomalii citogenetice caracteristice

-Cromozomul Philadelphia apare in celulele maligne ale majoritatii pacientilor cu leucemie mieloida cronica (LMC).

Faptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne ale unui individ cu LMC sustine notiunea de clonalitate a tumorii.


Cromozomul philadelphia

Cromozomul Philadelphia


Cancerul boala genetica dovezi

Cancerul – boala genetica - Dovezi

  • Sindroame neoplazice transmise ereditar

  • Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice ale caror fenotipuri includ diferite forme de cancer;

  • Majoritatea sunt autozomal dominante;

  • Cancerele conditionate monogenic sunt relativ rare si se deosebesc de corespondetele lor determinate multifactorial (cancerele comune) prin urmatoarele caracterstici :


Sindroame neoplazice transmise ereditar caracteristici

Sindroame neoplazice transmise ereditar - Caracteristici

  • Segrega in familii conform modelului ereditatii monogenice;

  • In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai adesea incompleta a genei patologice, aceasta trasatura poate trece neobservata;

  • De aceea afirmarea determinismului monogenic este posibila numai in urma investigarii unor familii numeroase sau prin cumularea datelor obtinute prin investigarea mai multor familii;

  • Varsta la care debuteaza boala este redusa (cancerepediatrice), comparativ cu cele comune;

  • Tumorile primare sunt multiple si multifocale, in timp ce neoplasmele comune sunt frecvent monocentrice.


Cancerul boala genetica dovezi1

Cancerul – boala genetica - Dovezi

2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului

Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin :

  • Transmitere autozomal recesiva;

  • Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate genetica;

  • Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.


Stabilitatea genetica celulara

STABILITATEA GENETICA CELULARA

Este mentinuta prin interventia mecanismelor care asigura :

a.pastrarea integritatii structurale si

functionale a ADN-ului prin :

  • - prevenirea erorilor din timpul replicarii si

    recombinarii;

  • - corectarea erorilor produse accidental sau prin

    actiunea unor agenti din mediul extern sau

    intern;

  • - protectia fata de actiunea unor produsi de

    metabolism (radicali liberi);

    b.segregarea riguros exacta a

    cromozomilor in cursul diviziunii

    celulare.


Instabilitatea cromozomiala

IC constitutionala - sindroamele de

« rupere

comozomiala »;

IC dobindita

Instabilitatea cromozomiala


Instabilitatea cromozomiala dobandita

Instabilitatea cromozomiala dobandita

  • Instabilitatea dobandita prin agenti carcinogeni :

  • Celulele tumorale pot fi transformate malign ca urmare a expunerii la agentii care lezeaza ADN-ul;

  • Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata de mutageneza de 1/1.000.000 mutatii / gena / diviziune celulara. Mutatiile sunt consecinta erorilor necorectate ale replicarii si recombinarii ADN-ului;

  • Substantele precarcinogene sunt metabolizate in carcinogeni potenti. De exemplu hidrocarburile policiclice aromatice (aflatoxina B) prin activare cu citocrom P-450 altereaza structura ADN-ului.

  • Infectii virale


Sindroame cu instabilitate cromozomiala

Sindroame cu instabilitate cromozomiala

  • Fanconi Anaemia (FA)

  • Ataxia Telangiectazia (AT)

  • Bloom Syndrome (BS)

  • Xeroderma pigmentosum (XP)


Anemia fanconi

Anemia Fanconi

  • Anemia Fanconi(AF) este o boala de instabilitate a genomului produsa prin mutatii ale genelor ce regleaza replicarea dependenta de inlocuirea segmentelor de ADN produsa prin lincajele dintre lanturile de ADN

  • AF apare prin alterarea unui complex de proteine nucleare specializate pe repararea leziunilor ADN. Proteinele AF coordoneaza un mecanism complex de reparare care cuprinde cele 3 cai clasice de reparare:

  • Recombinarea omoloaga

  • Repararea nucleotidelor excizate

  • Repararea prin sinteza translezionala


Fanconi anaemia fa

Fanconi Anaemia (FA)

Proteinele codificate de genele AF au roluri

in:

  • Raspunsul la stresul oxidativ

  • Reglarea ciclului celular

  • Repararea ADN

  • Stabilitate cromozomiala

  • Supresie tumorala


Anemia fanconi1

Anemia Fanconi

  • Cea mai frecventă formă de insuficienţă medulară ereditară, autozomal recesiva

  • caracterizată prin statură mică, anomalii scheletale, anemie aplastică,

  • incidenţă crescută a leucemiei şi tumorilor solide

  • sensibilitate celulară crescută la agenţii toxici pentru ADN.


Fanconi anemia fa

Fanconi Anemia (FA)


Fanconi anemia fa1

Fanconi Anemia (FA)

A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E: quadriradials; F: complex figures; G: dicentric. Giemsa staining.


Ataxia telangiectazia

Ataxia telangiectazia

  • Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta 1/40000 – 1/100000 si in care frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%.

  • Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni ale sistemului imunitar.

  • Gena ATM(11q) este clasificata prima in topul genelor implicate in etiologia cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q implicata in cancerul mamar.


Atm ataxia telangiectazia mutated

ATM ataxia telangiectazia mutated

  • Roluri

  • Furnizeaza informatii necesare producerii unei proteine care este localizata in nucleu si care controleaza ritmul cresterii si diviziunii celulare

  • Rol in dezvoltarea normala a sistemului nervos si imun

  • Recunoaste lanturile de ADN rupte sau avariate si le repara prin activarea unor enzime

  • Gena ATM este localizata pe 11q


Ataxia telangiectazia sindromul louis bar

Ataxia telangiectazia-Sindromul Louis–Bar

  • Ataxia se refera la coordonarea deficitara,

  • Telangiectazia se refera la micile dilatatii ale vaselor de sange.


Oncogeneza

Ataxia Telangiectasia (AT)rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations ofreceptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or 14q32.


Mecanismele moleculare ale oncogenezei

Mecanismele moleculare ale oncogenezei :

  • Activarea unei protooncogene;

  • Inactivarea GST;

  • Alterarea genelor de stabilitate.


I activarea unei protooncogene

I. Activarea unei protooncogene

Mecanisme de activare:

  • Insertia virala;

  • Amplificarea genica;

  • Mutatia punctiforma;

  • Translocatia cromozomiala;

  • Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa.


1 insertia virala

1. Insertia virala

  • Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub forma de provirus in genomul celulei gazda.

  • In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri :

    1. Retrovirusuri – sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul lor oncogene pe care le-au achizitionat din genomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt apoi traduse in oncoproteine ce vor interfera programele vitale ale celulei gazda.


1 insertia virala1

1. Insertia virala

2.Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini.

  • Replicarea este defectiva, necesita un virus helper

  • Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol, env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa.

  • Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele trei gene clasice si o gena aditionala v-onc.


1 insertia virala2

1. Insertia virala

3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoarede oncogene care intervin in cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie;

  • Aceste oncogene nu au corespondenti celulari;

  • Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o activeaza , nu produce el insusi oncoproteine


2 amplificarea genica

2. Amplificarea genica

  • Este procesul prin care oprotooncogena normala structural este amplificata intr-un numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel incat se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina;

  • Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de gene myc, erb B, ras;

  • In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din cazuri

  • iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc in 20% din cazuri


3 mutatia punctiforma

3. Mutatia punctiforma

  • Este reprezentata de

  • substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza azotata sau

  • deletia unei baze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor proteine anormale sau trunchiate;

  • Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile structurale si duc la modificari calitative ale produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile reglatoare si duc la modificari cantitative ale proteinelor;


3 mutatia punctiforma1

3. Mutatia punctiforma

  • Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena:

  • familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) – si apar frecvent in

    cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;

  • Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.

  • p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce tranzitie perioada G→S

    - mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:

    -cancer de colon, san, vezica urinara si plaman

    -cancerul hepatic - mutatia G-249-T


4 translocatii cromozomiale rearanjari

4.Translocatii cromozomiale (rearanjari)

  • Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari structurale de tipul translocatiilor ducand la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.

  • Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1) – un cromozom mic, acrocentric observat la 90% din pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca , balansata intre segmentele bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9 ;22).

  • Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intr-un intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului q si care este translocat de pe cromozomul 9 pe cromozomul 22.

  • Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica crescuta.


4 translocatii cromozomiale rearanjari1

4. Translocatii cromozomiale (rearanjari)

  • gena himera functionala (bcr/abl)

  • proteina himera(Bcr/Abl)  activitate tirozin‑kinazica  transformare celulara


5 transpozitia intr o regiune cromozomiala activa

5.Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa

  • Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in copilarie si se intalneste relativ frecvent in regiunile cu malarie din Africa Centrala si Noua Guinee.

  • Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein Barr dar evenimentul central il constituieactivarea unei protooncogene. S-a descoperit o translocatie caracteristica, reciproca intre cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in 90% din cazuri.


L imfomul burkitt citogenetica

Limfomul Burkitt - citogenetica


L imfomul burkitt alte aspecte

Limfomul Burkitt – alte aspecte

  • Mai pot apare translocatii (t 2; 8) in 5% din cazuri si t (8; 22) in 5% din cazuri.


5 transpozitia intr o regiune cromozomiala activa1

5. Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa

  • Fiecare din cele trei apropie protooncogena c-myc de una din genele pentru imunoglobuline; ca urmare a noilor relatii spatiale c-myc este activata dobandind proprietati oncogenice;

  • In limfomul Burkitt nu apar gene himerice dar protooncogena este adusa intr-un mediu cromatinian de transcriptie activa.


Ii inactivarea genelor de supresie tumorala

II. Inactivarea genelor de supresie tumorala

  • GST codifica semnale antiproliferative si proteine care inhiba mitoza si cresterea celulara, avand ca rezultat apoptoza.


Ii inactivarea genelor de supresie tumorala1

II. Inactivarea genelor de supresie tumorala

  • GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:

    - prin proteinele produse inhiba mitoza sau

    - prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale;

  • Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambelealele ale sale sunt inactivate secvential sau se pierd.

  • Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei;

  • Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a celulelor retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme maligne: forma ereditara si forma sporadica;


Inactivarea genelor de supresie tumorala retinoblastomul

Inactivarea genelor de supresie tumorala-Retinoblastomul

  • Forma ereditara are transmitere autozomal dominanta. Copiii cu retinoblastom au risc mare sa dezvolte in adolescenta sau la varsta adulta alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei mutatii in celulele germinale ale unuia dintre parinti

  • Gena este localizata pe cromozomul 13q14 si se noteaza cu Rb. Celulele normale ale copiilor cu Rb ereditar sunt heterozigote pentru markerii ADN (au o alela normala);

  • In celulele tumorale starea de heterozigotie este pierduta datorita deletiei alelei normale.


Mecanisme ale heterozigozitatii in retinoblastom

Mecanisme ale heterozigozitatii in retinoblastom


Retinoblastomul

Retinoblastomul

  • Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in controlul ciclului celular si in controlul apoptozei.

  • Proteina RB fosforilata interactioneaza cu un factor de transcriptie, proteina E2F1 care actioneaza in faza G1ca promotor al transcriptiei


Brca1si brca2 cancer de san

BRCA1si BRCA2-cancer de san


Brca1si brca2 cancer de san1

BRCA1si BRCA2-cancer de san

  • Sunt GST care impreuna sunt raspunzatoare de producerea a 2-3% dintre cancerele de san si de ovar;

  • Sunt gene autozomal dominante reprezentate de mutatii germinale

  • Riscul aparitiei cancerelor la femeile purtatoare este de 85-90% pe parcursul intregii vieti si de 50% pana la 50 de ani.

  • Proteinele BRCA au rol in repararea ADN dar si in reglarea transcriptiei


Inactivarea genelor de supresie tumor ala proteina p53

Inactivarea genelor de supresie tumorala-Proteina p53

  • Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni;

  • Este localizata pe 17p13

  • Este un factor de transcriptie cu nivel redus de expresie in conditii normale

  • Blocheza multiplicarea celulara daca:

  • -celula are ADN afectat sau

  • -daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza.


Exemple de gst

Exemple de GST

  • gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta.

  • Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu risc de a se transforma malign.

  • gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) – situata pe cr.18. Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele de colon.

  • Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.

  • gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5

  • mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele familiale

  • gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si splina

  • gena Rb (Retinoblastom) cr. 13

  • gena NF1 (Neurofibromatoza 1) – pe cr. 17 si raspunde de aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial

  • gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii

  • gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san ereditar.

  • gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor.


Iii alterarea genelor de stabilitate antimutationale

III. Alterarea genelor de stabilitate (antimutationale)

  • Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme enzimatice multiple care corecteaza leziunile ADN aparute spontan sau induse de agenti fizici sau chimici;

  • Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea structurala a moleculelor de ADN si conservarea informatiei genetice;

  • Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a leziunilor ADN duce la instabilitate genomica;

  • Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a cancerului;

  • Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si secundare care previn acumularea unui numar critic de leziuni in genom


Iii alterarea genelor de stabilitate antimutationale1

III. Alterarea genelor de stabilitate (antimutationale)

  • In 1993 a fost descrisa prima gena de susceptibilitate la cancerul de colon non-polipozic: hMSH 2 de pe cz. 2;

  • In 1994 a fost descrisa o alta gena de susceptibilitate pentru cancerul familial de colon: hMLH 1 de pe cz.2 si genele hPMS 1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz.7) implicate in susceptibilitatea la cancerul de colon;

  • Pierderea stabilitatii genomului poate fi considerata o stare precanceroasa. Ea poate fi constitutionala si se transmite ereditar.


Sfatul genetic in procesele maligne

Sfatul genetic in procesele maligne

  • Indivizii sunt considerati candidati pentru protocoalele de evaluare a factorilor de risc pentru cancer daca au un istoric personal si/sau familial(pe linie materna sau paterna) de trasaturi sugestive pentru cancerele ereditare.


Sfatul genetic in procesele maligne1

Sfatul genetic in procesele maligne

  • Urmatoarele aspecte sunt sugestive pentru cancerele ereditare:

  • Varsta precoce a debutului ( cancerul de san in premenopauza)

  • Cancere primare multiple la acelasi individ( cancerul colorectal si endometrial)

  • Cancer bilateral in organe pereche, sau cancere multifocale(cancer de san bilateral sau cancer renal multifocal)

  • Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude apropiate( mama, fiica si surorile cu cancer de san)

  • Cancere aparute in mai multe generatii ale unei familii( transmitere autozomal dominanta)


Sfatul genetic in procesele maligne2

Sfatul genetic in procesele maligne

  • Aparitia unor tumori rare( retinoblastom, melanom ocular, cancer duodenal)

  • Aparitia cancerului in organe neobisnuite( cancer mamar la barbati)

  • Histologie tumorala neobisnuita( carcinom tiroidian de medulara)

  • Tumori rare asociate cu defecte congenitale( T. Wilms si anomalii genitourinare)

  • Grupuri etnice cunoscute a fi la risc pentru cancere ereditare(ereditatea ashkenazilor este asociata cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2


Perspective noi in diagnosticul si tratamentul proceselor maligne

Perspective noi in diagnosticul si tratamentul proceselor maligne

  • Metode de depistare precoce:

  • Markeri tumorali specifici:

  • PSA antigen specific prostatic

  • CA 125 cancer ovarian, uterin

  • CA 15-3 cancer mamar

  • CA 19-9 cancer colon, VB

  • CA 195 cancer pancreatic

  • Translocatii cromozomiale-crz. Philadelphia

  • Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estro-progesteronici in cancerul mamar-predictia raspunsului la tratamentul hormonal


Tratament specific cancer

Tratament specific cancer

  • Tratamentul cu anticorpi monoclonali

  • Ac monoclonali fata de Ag CD20 in limfoamele non-Hodgkin-Zevalin

  • Ac mono fata de Ag CD52 de pe suprafata limfocitelor T din LLC-Campath

  • Ac monocl fata de AG CD33 in LMA-Mylotarg

  • Ac monocl fata de proteinele ERB B2 amplificata in cancerul de san-Herceptin

  • AC impotriva EGFR(epidermal) in CCR-Erbitux

  • AC impotriva VEGF(vascular) in CCR si pulmonar-Avastin


Tratament specific cancer1

Tratament specific cancer

  • Tratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor oncogenetice

  • Gleevec-inhiba activitatea proteinei himerice BCR-ABL din LMC dar si PDGFR(fact crestere plachetar) si KIT in tumorile stromale gastrointestinale

  • Iressa si Tarceva inhiba specific EGFR in cancerele pulmonare

  • Terapia genica

  • Distrugere specifica a celulelor canceroase prin insertia unor virusuri oncolitice

  • Insertia unor GST

  • Inactivarea oncogenelor prin inhibarea selectiva a transcriptiei acestora


Urmarea

Urmarea…

  • In 1956, la 55 de ani dupa epocala sa descoperire, Peyton Rous a fost rasplatit cu premiul Nobel . Rous avea 87 de ani si din fericire a trait suficient pentru a fi onorat, deoarece premiul se acorda numai savantilor care sunt in viata…


  • Login