Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues
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Traitement de 1 ère ligne des maladies de Hodgkin étendues. Olivier Fitoussi Onco -hématologue Polyclinique Bordeaux-Nord. Plan. Qu’avons-nous appris depuis 35 ans ? Description de l’étude Critiques Perspectives et conclusions. Evolution de la chimiothérapie. MOPP/ABVD.

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Traitement de 1 ère ligne des maladies de Hodgkin étendues

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Presentation Transcript


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Traitement de 1èreligne des maladies de Hodgkin étendues

Olivier Fitoussi

Onco-hématologue

Polyclinique Bordeaux-Nord


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Plan

  • Qu’avons-nous appris depuis 35 ans ?

  • Description de l’étude

  • Critiques

  • Perspectives et conclusions


Evolution de la chimioth rapie

Evolution de la chimiothérapie

MOPP/ABVD

Régimes intensifs

Monothérapie

MOPP

ABVD


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

MOPP

  • DL Longo « Twentyyears of MOPP therapy for Hodgkin'sdisease » JCO, 1986

  • 198 patients et suivi de 14 ans

  • RC : 84%

  • OS : 48% à 20 ans


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

MOPP

Polychimiothérapietoxique

  • Hématotoxicité

  • Digestif

  • Seconds cancers

  • Fertilité ++

  • A comparative study of a BCNU containing 4-drug program versus MOPP versus 3-drug combinations in advanced Hodgkin's disease. A cooperative group study by the Cancer and Leukemia Group B. Nissen NI, Pajak TF, Glidewell O, et al. Cancer 1979;43:31–40.

  • A dose and time response analysis of the treatment of Hodgkin's disease with MOPP chemotherapy. P Carde, FR MacKintosh and SA Rosenberg Journal of Clinical Oncology, Vol 1, 146-153

  • Value of prednisone in combination chemotherapy of stage IV Hodgkin's disease. Report from the British National Lymphoma Investigation. Br Med J. 1975 Aug 16;3(5980):413-4.


Evolution de la chimioth rapie1

Evolution de la chimiothérapie

MOPP/ABVD

Régimes intensifs

Monothérapie

MOPP

ABVD


Combinaisons versus abvd seul

Combinaisons versus ABVD seul

1. Canellos GP Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992

2. Somers R A randomized study in stage IIIB and IV Hodgkin's disease comparing eight courses of MOPP versus an alternation of

MOPP with ABVD J Clin Oncol 1994

3.Anderson JR, Canellos GP, MOPP vs. ABVD vs. MOPP alternating with ABVD as treatment for advanced Hodgkin's disease: results at a median follow-up of 4 years. Presented at the Fourth International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, 1990


Etude de duggan

Etude de DUGGAN

  • 856 patients

  • CR: 76% pour ABVD (80% pour MOPP-ABV), P = NS

  • FFS: 63% pour ABVD (66% pour MOPP-ABV), P = NS

  • OS: 82% pour ABVD (81% pour MOPP-ABV), P = NS

Duggan DB, Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's

disease: report of an intergroup trial. JCO 2003


Les conclusions des chimioth rapies altern es hybrides

Les conclusions des chimiothérapies alternées/hybrides

  • L’ABVD semble au moins aussi efficace

  • La toxicité semble supérieure dans les régimes hybrides ou alternés

  • La survie globale est identique

Connors JM.

Treatment of advancedHodgkin'sdiseasewithchemotherapy--comparison of

MOPP/ABVhybridregimenwithalternating courses of MOPP and ABVD:

a report from the National Cancer

Institute of Canada clinical trials group. J Clin Oncol. 1997


Evolution de la chimioth rapie2

Evolution de la chimiothérapie

MOPP/ABVD

Régimes intensifs

Monothérapie

MOPP

ABVD


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Long-Term Follow-up

Advanced HL: stagesIIB, III, IV

Failure-freesurvival

Overall survival

Years after studyentry

Canellos et al. NEJM, 2002


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

.

ABVD (8-10 cycles)

FFS 5 years: 63%events37%OS 5 years: 82%fatal18%

~ 50%

Duggan D B et al. J ClinOncol 2003;21:607-614


Evolution de la chimioth rapie3

Evolution de la chimiothérapie

?

MOPP/ABVD

Régimes intensifs

Monothérapie

MOPP

ABVD


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

EfficacyofABVD (like) in Advanced-Stage HL


Beacopp baseline regimen

BEACOPP baselineregimen


Beacoppesc regimen

BEACOPPescregimen


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

GHSG: HD9 Trial Design (1992 - 96)

CS IIB-IIIA with risk factors

CS IIIB-IV

Randomisation

Arm B

8 × BEACOPPbaseline

 RT

Arm A

4×COPP/ABVD

 RT

Arm C

8 ×BEACOPP escalated

 RT

RT to initial bulk and residual tumor

Diehl et al, NEJM, 2003


Hd9 ghsg

HD9 (GHSG)

Radiotherapy = 69%

Diehl et al, NEJM, 2003


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD9 – 10-years FFTF bytreatment arm

BEA esc

82%

64%

C/ABVD

Log-rank tests:

A v B v Cp<0.0001

A v Bp=0.040

B v Cp<0.0001

A v Cp<0.0001

Engert A, JCO 2009; 27: 2548


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD9 – 10-years OS bytreatment arm

86%

BEA esc

75%

C/ABVD

Log-rank tests:

A v B v Cp=0.0005

A v Bp=0.19

B v Cp=0.0053

A v Cp<0.0001

Engert A, JCO 2009; 27: 2548


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

MAIS !


Beacopp toxicit aigue

BEACOPP: Toxicité aigue

Diehl et al, NEJM, 2003


Beacoppesc fertilit

BEACOPPesc : Fertilité

  • Hommes

    90% Azoospermie après 8 x BEACOPPesc

  • Femmes: ≥ 4 x BEACOPPesc

    < 30 ans: 40% de ménopause précoce

    >30 ans: 70% de ménopause précoce

Sienawski, Ann Oncol, 2008


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD9

Engert A, JCO 2009; 27: 2548


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD9

Secondarymalignancy

Secondary AML/MDS

Engert A, JCO 2009; 27: 2548


Beacopp ou abvd

BEACOPP ou ABVD ?

Le match reste ouvert !


Mdh stade iib iv n 331

MDH stade IIB-IVn = 331

  • Objectif principal : Intervalle avant la première progression (FFFP)

  • Objectifs secondaires:

    • Survie jusqu’à nouvelle progression

    • Survie sans événement

    • Survie globale


En r sum

En résumé

  • 90 % des patients ont eu le traitement alloué

  • 48 % des pts ont reçu 6 ABVD

  • Principale raison d’arrêt de l’ABVD : progression

  • Principale raison d’arrêt du BEACOPP : Toxicité


Traitement de rattrapage

Traitement de rattrapage

  • 65 pts ont rechuté ou considéré en échec

    45 dans le groupe ABVD 20 dans le groupe BEACOPP

    Chimiothérapie de rattrapage + Autogreffe (BEAM)

Conclusion des auteurs : ABVD fait moins bien mais on les rattrape plus facilement !


Freedom from first progression fffp

Freedomfrom first progression (FFFP)


Overall survival

Overallsurvival


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

12


Que disent les ditoriaux

Que disent les éditoriaux?


Que disent les ditoriaux1

Que disent les éditoriaux?


Cependant

Cependant !

  • 331 pts (seulement !) ontétérandomisés en 7 ans avecunemédiane de suivi de 61 mois

  • Objectifprincipalétait la FFP (freedomfromfirstprogression), l‘étude a étéconstruitesurcetendpointet non pas la survie !

  • FFFP était 85% versus 73% (en faveur du BEACOPP), p= 0,0004

  • OS 89% versus 84%, (en faveur du BEACOPP), p=0,39

  • Argument d‘unmeilleurrattrapage en faveur de l‘ABVD : fallacieux !


R ponses aux diteurs cors es

Réponses aux éditeurs « corsées »

  • Wethinkthere are manymistakes and discrepancies

  • Until more mature follow-up data are available, the analysiscannotbeinterpreted to support the claimedevidence in overallsurvival

    Constantine S. NEJM Oct 2011

  • This conclusion might cause hundreds of preventabledeaths per year in the United States

    Borchmann NEJM Oct 2011


Quel standard

Quel standard?

?

MOPP/ABVD

Régimes intensifs

Monothérapie

MOPP

ABVD


Derni res publications

Dernières publications

Pour être « up-to date » après la SFCP 2012 !


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

The HD15 trial: design

8x BEACOPP

escalated

6x BEACOPP

escalated

8x BEACOPP

baseline

Restaging: PR and residual tumor >2,5 cm?

No

Yes

PET

Follow up

Rx 30Gy ad

residual tumor

PET -

PET +

Engert et al., Lancet April 2012


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD15: Freedom from Treatment Failure (FFTF)

Engert et al., Lancet 2012, in press


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD15: Overall Survival (OS)

Engert et al., Lancet 2012, in press


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Pourquoi 6 cyclessontmeilleursque8 ?

Causes de décès


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

HD15: cancerssecondaires

n=72 (% des pts)


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Conclusions du HD15

But atteint!

Supériorité du schéma 6 BEACOPPesc

6 cyclesBEACOPPescarethenewstandardwith 95% overallsurvivalafter 5 years


Que peut on conclure de toutes ces donn es

Quepeut-on conclurede toutescesdonnées ?

  • Etude de Viviani (NEJM 2011)

    • Confirme les résultats de l‘ABVDdans les stades avancés

    • PFS :65-70%,

    • OS 80-85%

  • L‘étude du HD15 (Lancet 2012)

    • Démontre la supériorité de 6 cyclesBEACOPPesccontre 8 cycles

    • Réductionimportante de la toxicité

    • OS de 95%


Traitement de 1 re ligne des maladies de hodgkin tendues

Perspectives

Formes avancées MDHPatients requérant du BEACOPP :vers une stratégie adaptée ?


Early pet

Early PET

PET2-

PET2+

Gallamini A, JCO 2007; 25: 3746

Huchtings M, Blood 2006; 107: 52


Ahl2011

AHL2011

Evaluation prospective randomisée d’un traitement guidé par la TEP chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin de stade III-IV ou IIB haut risque

Investigateur Coordinateur : Olivier CASASNOVAS

Promotion DRC de Dijon (PHRC 2010)

Coordination globale: GELARC


Ahl2011 cs iii iv and high risk iib hodgkin lymphoma ips 0 7

AHL2011CS III/IV and high risk IIB Hodgkin Lymphoma – IPS 0-7

R

Experimental Arm

Standard Arm

BEACOPP esc x 2

BEACOPP esc x 2

PET2

Pos Neg

Neg / Pos

BEACOPP esc x 2

ABVD x 2

BEACOPP esc x 2

Neg Pos

Neg Pos Neg

PET4

Salvage

therapy

Salvage

therapy

ABVD x 2

BEACOPP esc x 2

BEACOPP esc x 2

Non inferiority of the experimental arm


Conclusions

Conclusions

  • On ne guérit pas si facilement les MDH avancées !

  • Paradoxe du BEACOPP : Efficace mais toxique

  • Etude du NEJM négative : ABVD n’est pas détrôné !

  • Réserves statistiques …

  • TEP: Outil indispensable

  • Futur : Adaptation du traitement en fonction de la réponse initiale ?


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