L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable
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L’ hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable. D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200.

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L’ hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable

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Presentation Transcript


L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable

L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable

D'après Whyte M et al., Ann NY AcadSci 2010;1192:190-200

  • Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivantedu gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP)

    • Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec des formes autosomiques dominantes et des formes récessives

  • Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec

    • Des troubles de la minéralisation des os et des dents,

    • Une chondrocalcinose

    • Des atteintes extra-osseuses( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique)

Anomalies des métaphyses, incurvationdes diaphyses, fissures spontanéessurtout des métatarses et des fémursde consolidation très lente


Un nouveau n sur 100 000 sera atteint d une forme s v re parfois l tale d hypophosphatasie

Un nouveau-né sur 100 000 sera atteint d’une forme sévère parfois létale d’hypophosphatasie

Mortalité des formes périnatales et du nourrisson : de 58 à 100 % à 1 an

D'après Whyte M et al., Ann NY AcadSci 2010;1192:190-200

  • 5 formes cliniques de sévérité variable :

    • HPP périnatale : létale in utero ou rapidement à la naissance

    • HPP du nourrisson : avant 6 mois, troubles du développement et rachitisme sévère

    • HPP pédiatrique : troubles de la marche, douleurs, rachitisme

    • HPP de l’adulte : âge moyen de la vie, souvent fractures de contrainte ne cicatrisant pas avec édentation précoce et notion de rachitisme dans l’enfance

    • Odontohypophosphatasie : atteinte dentaire isolée sans signe radiologique ou d’ostéomalacie


L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable

Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (1)

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé

  • Étude rétrospective sur 25 ans de 174 enfants atteints d’hypophosphatasie (la mutation TNSALP a été retrouvée chez 105 des 107 enfants testés)

    • 13 survivants de forme du nourrisson,

    • 96 enfants atteints de forme pédiatrique (58 sévères, 38 légères),

    • 65 formes odontologiques,

    • aucun n’était un survivant d’une forme péri-natale ou porteur sain.

  • Le signe clinique le plus fréquent est la perte prématurée des dents de lait avant l’âge de 5 ans avec en moyenne perte de

    • 4 dents pour la forme odontologique

    • 6 dents pour la forme pédiatrique légère

    • 7 dents pour la forme pédiatrique sévère

    • 9 dents pour la forme du nourrisson


L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable

Extrême variabilité de la gravité de l’expression cliniquede l’hypophosphatasie : série de 174 enfants(2)

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé

  • Tous les paramètres mesurés (taille, poids, nombre et perte prématurée de dents, force musculaire, DMO basse) sont de plus en plus anormaux au fur et à mesure de la sévérité de l’HPP

p = 0,996

p = 0,0005

p = 0,0482

DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille)

Formelégère

enfance

Formesévère

enfance

Odonto

Nourrisson

n = 35

n = 27

n = 33

Odonto

Forme sévère

enfance

n = 7

Forme légère

enfance

Nourrisson


L hypophosphatasie n est plus orpheline enzymoth rapie de substitution par asfotase alpha

L’hypophosphatasie n’est plus orpheline : enzymothérapie de substitution par asfotase alpha

D'après Whyte M et al., New Engl J Med 2012;366:904-13

  • L’asfotase alpha est une phosphatase alcaline (TNSALP) recombinante humaine

  • Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée

  • Une étude préliminaire ouverte avait rapporté l’expérience d’asfotase alpha pendant au maximum 1 an chez 11 enfants âgés de moins de 3 ans atteints de forme sévère à risque létal d’HPP avec

    • une cicatrisation des lésions osseuses

    • une amélioration de la minéralisation osseuse prouvée par radiographies

    • une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction physique et du développement


L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable

Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction physique et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (1)

ASBMR 2014 – D'après Madson K et al., abstract 1081et Whyte M et al., abstract FR0435, actualisés

  • Il s’agit de la phase d’extension de l’étude ouverte princeps publiée en 2012

  • Douze des 13 patients ont reçu 3 ans de traitement par asfotasealpha,jusqu’à 6 mg/kg/semaine en SC (comparés à des enfants d’une série historique suivis pendant 2 ans)

  • A 3 ans

    • Amélioration de la fonction physique (test de marche de 6 minutes et testsde force et de mobilité)

    • Nette amélioration du handicap, des scores de douleur et de la taille

Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion

0,9 ; -0,1

2,2 ; -1,4

1,9 ; -1,0

3,8 ; -1,5

4,1 ; 1,4


L hypophosphatasie hpp une maladie g n tique rare et de s v rit variable

Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (2)

Effet rapide et soutenu à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction, la douleur avec réduction du handicap

ASBMR 2014 – D'après Madson K et al. ASBMR 2014 Abst 1081 et Whyte M Poster FR0435 actualisé actualisé

  • Amélioration significative du rachitisme pendant les 6 premiers mois avec un effet soutenu démontré en radiographie à 3 ans (p = 0,0078 versus série historique)

  • La plupart des effets indésirables ont été des réactions légères à modéréesau site d’injection

  • Des anticorps anti-asfotase sont apparus chez les 12 enfants, dont 2 neutralisants mais sans impact sur l’efficacité

Délai/inclusion

Inclusion

1 an

2 ans

3 ans


Asfotase alpha dans l hypophosphatasie s v re risque l tal de l enfant effet sur la survie

Asfotase alpha dans l’hypophosphatasie sévère à risque létal de l’enfant : effet sur la survie

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé

  • Étude comparative de survie des enfants HPP de forme périnatale ou infantile

    • Traitement : enfants traités par asfotase dans les 2 études de phase 2 en cours à ce jour (n = 37)

    • Historique: contrôle d’une série historique appariés pour l’atteinte thoracique rachitique, l’insuffisance respiratoire et l’épilepsie (n = 48)

  • Les critères analysés sont :

    • Critère principal : survie globale

    • Critère secondaire : survie sans ventilation mécanique

  • En comparaison à la série historique, l’asfotase améliore la survie globale (p < 0,0001) et la survie sans ventilation mécanique (p < 0,0001)


Courbe de survie globale kaplan meyer des hypophosphatasies p diatriques haut risque l tal

Courbe de survie globale (Kaplan-Meyer)des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé

Amélioration de la survie globale et de la survie sans ventilation mécanique des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létaltraitées par asfotasealpha

Asfotase alfa

Série historique contrôle

p < 0,0001


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