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PRODUCCIÓN ESTÉRIL. Preparado por : ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUÍMICA FARMACÉUTICA Profesora Emérita Universidad de Antioquia Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,. Principios básicos de las BPM. PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1. Actualizaciones

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PRODUCCIÓN ESTÉRIL

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PRODUCCIÓN ESTÉRIL

Preparado por :

ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Profesora Emérita

Universidad de Antioquia

Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,


Principios básicos de las BPM

PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1

Actualizaciones

Informe 36 Anexo 6 2002

Informe 44 anexo 4,2010

Informe 45 Anexo 62011

Parte Tres informe 32 anexo 1


BPM Estériles anexo 6 informe 45 del 2011

Local y equipos

Acabado de productos estériles

Esterilización terminal, aséptica y por filtración


Producción estéril

Las operaciones de fabricación se dividen en dos categorías


Producción estéril

Requerimientos de BPM para productos estériles

  • Adicional más que reemplazo

  • Conserva la estructura básica del informe 32

  • Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación

    • microbiológica

    • material particulado

    • pirógenos


Producción estéril


Producción estéril

SANEAMIENTO


Producción estéril

Requisitos generales

  • Producción en áreas limpias

  • Esclusas de aire para entrar

    • personal

    • artículos

  • Áreas separadas para las operaciones

    • preparación de componentes

    • preparación de productos

    • llenado etc

  • Nivel de limpieza

  • Aire filtrado


SISTEMAS APOYO CRÍTICO

  • Instalaciones

  • Agua

  • Aire

  • Vapor

  • Aire comprimido


Producción estéril

Requisitos generales (continuación)

Clasificación del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 )

  • Aire de flujo laminar:

    • velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.36–0.54 m/s a 15–30 cm del filtro terminal o sistema de distribución del aire

    • número de cambios de aire/hora mínimo 20

    • muestra de aire

  • Conformidad con los estándares

  • Estación de trabajo y ambiente

  • Barreras tecnológicas y sistemas automatizados


Producción estéril

Productos esterilizados terminalmente

Parte Tres 17.5.1


Producción estéril

Productos estériles filtrados por membrana

Parte Tres 17.5.2


Informe 45

Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles


Informe 45

Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza


Producción estéril

Productos fabricados a partir de materiales estériles

Parte Tres 17.5.3


Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Áreas para cambio de ropa

    • diseñados como esclusas de aire

    • soplados con aire filtrado

    • es deseable que tengan entradas y salidas separadas

    • instalaciones para el lavado de las manos

    • sistemas de cerraduras interconectadas

    • sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Parte Tres 17.22 - 17.23


Producción estéril

Sanitización

  • Áreas limpias

    • frecuencia

    • POE

  • Desinfectantes

    • alternar periódicamente

    • control de la contaminación microbiana

    • diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacíos con una nueva dilución

  • Fumigación

  • Vigilancia

    • material particulado y microorganismos

Parte Tres 17.34 - 17.37


Producción estéril

Tabla 1 anexo 6 informe 45

Máxima concentración permitida en el aire

a El estado “en reposo” es la condición en la queunainstalación se completa con los equiposinstalados y queoperan en una forma convenidapor el cliente y el proveedorpero sin personal presente.

b El estado “en funcionamiento” es la condición en la queunainstalaciónestáfuncionando en la operacióndefinida, el modo y el número de personas específicametedefinido, estánpresentes, Las áreas y susasociados (medioambiente, sistemas de control), debenestardiseñadosparaalcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.


Producción estéril

Comparación de varios códigos


Actualización en el 45 anexo 6


Producción estéril

Personal

  • Número mínimo en las áreas limpias

    • procesamiento aséptico

    • inspección y control

  • Capacitación regular

    • fabricación

    • higiene

    • microbiología

    • personal externo

  • Cultivos de tejido animal y de microorganismos

Parte Tres 17.6 - 17.8


Número de puntos de muestreo y tamaño de la muestra

Mínimo 3 muestras por área

Tiempo de exposición por ubicación no inferior a 1 minuto


Producción estéril

Procesamiento

  • Validación

    • procesos nuevos

    • re-validación: Periódica y luego de algún cambio

  • Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)

    • simula la operación real

    • medio/medios adecuados

    • número de unidades

      • límites aceptables

      • investigaciones

    • revalidación: periódica y después de algún cambio

Parte Tres 17.52, 17.40


Producción estéril

Procesamiento

  • Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

    • lavado, secado y esterilización

    • Esterilización y uso

      • límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

  • Intervalos de tiempo: Preparación del Producto

    • preparación y esterilización

    • tan cortos como sea posible

    • tiempo máximo para cada producto

Parte Tres 17.47,17.48


Producción estéril

Acabado de productos

  • Procesos de cierre validados

  • Pruebas de integridad

  • Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable)

  • Productos parenterales: inspección individual

    • iluminación y fondo

    • verificación visual

    • roturas

    • validación


Producción estéril

Esterilización

  • Métodos de esterilización

    • esterilización por calor: método de elección

  • Validación

    • todos los procesos

    • no es un método compendial

    • soluciones no acuosas u oleosas

  • Idoneidad y eficacia

    • parte de la carga

    • tipo de carga

    • repetida: anualmente y después de algún cambio

Parte Tres 17.53 - 17.55


Producción estéril

Esterilización

  • Indicadores biológicos

  • Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados

    • etiquetado

    • cinta de autoclave

Parte Tres 17.56 - 17.57


Producción estéril

Esterilización por calor

  • Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

    • parte mas fría validada

    • segundo detector independiente

    • indicadores

  • Fase de calentamiento

    • cada carga determinada

  • Fase de enfriamiento

    • no contaminación

    • fugas de los recipientes

Parte Tres 17.58 - 17.60


Producción estéril

Esterilización por calor húmedo

  • Materiales permeables al agua

  • Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión

  • Registrador y controlador independiente

  • Indicador independiente

  • Prueba de drenaje y fugas

  • Remoción del aire

  • Penetración del vapor, calidad del vapor

  • Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura

Parte Tres 17.61- 17.63


ESTERILIZACIÓN CON CALOR SECO


Producción estéril

Esterilización por calor seco

  • Circulación de aire y presión positiva en la cámara

  • Aire filtrado, libre de partículas

  • Deben registrarse la temperatura y el tiempo

  • Remueve pirógenos

    • validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)

Parte Tres 17.64


Producción estéril

Esterilización por radiación

  • Adecuada para productos y materiales termo sensibles

    • confirmar lo adecuado del método para el material

    • la irradiación ultravioleta no es aceptable

  • Contrato de servicios

  • Medición de dosis

  • Dosímetros

    • mediciones cuantitativas

    • número, ubicación y calibración

  • Indicadores biológicos

  • Discos de colores

Parte Tres 17.65 - 17.67


Producción estéril

Esterilización por radiación

  • Registro del lote

  • Validación

    • densidad de los paquetes

  • Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados

  • Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Monitoreo de equipos de medición

Parte Tres 17.67 - 17.70


Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno

  • Únicamente cuando no es practicable otro método

  • Efecto del gas sobre el producto

  • Desgasificación (límites específicos)

  • Contacto directo con las células microbianas

    • naturaleza y cantidad de materiales de empaque

  • Equilibrio de humedad y temperatura

  • Control de cada ciclo

    • tiempo, presión

    • temperatura, humedad

    • concentración del gas

Parte Tres 17.71 - 17.76


Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno

  • Almacenamiento post-esterilización

    • ventilación

    • límites definidos de gas residual

    • proceso validado

  • Aspectos de seguridad y toxicidad

Demostrar ausencia de trazas

Parte Tres 17.77


Producción estéril

Esterilización por filtración

  • Recipientes esterilizados previamente

  • Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos

    • elimina bacterias y mohos

    • no elimina virus o micoplasmas

  • Doble capa de filtros o segunda filtración

  • No filtros de asbesto o que liberen fibras

  • Ensayos de integridad de los filtros

  • Tiempo de duración y diferencia de presión validados


Producción estéril

Esterilización por filtración

  • Duración del uso

    • un día de trabajo

    • o validado

  • Interacción del filtro con el producto

    • remoción de ingredientes

    • liberación de sustancias


Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producción estéril

CONTROL DE CALIDAD


Producción estéril

Control del ambiente

Microbiológico

  • Aire

  • Superficies

  • Personal


Producción estéril

Monitoreo del ambiente

Físico

  • Partículas

  • Diferenciales de presión

  • Cambios de aire

  • Integridad del filtro

  • Temperatura/humedad


Producción estéril

Control de calidad

  • Control de calidad

  • Ensayos de esterilidad

  • Ensayos de endotoxina

¿Qué son contaminantes ?

Contaminantes son

Productos o sustancias diferentes a los productos que se fabrican

Productos extraños

Material particulado

Microorganismos

Endotoxinas (microorganismos degradados)

Contaminación cruzada es un caso particular de contaminación


Informe 45 Anexo 6


Producción estéril

Ensayos de esterilidad

  • Muestras representativas del lote

    • llenado aséptico

      • al comienzo y al final del lote, o interrupción

    • esterilización por calor

      • parte mas fría de la carga

  • Última de una serie de medidas de control

  • Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)

  • Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

    • investigación:

      • tipo de microorganismo

      • registros de lote, registros del control de ambiente


Informe 45 Anexo 6


VALIDACIÓN DE ESTÉRILES


Llenado aséptico


La validación de un proceso aséptico, incluye la simulación de un ensayo con medio de cultivo selectivo.


Criterio de decisión

Cuando el llenado se hace con un número de unidades inferior a 5000, ninguna puede salir contaminada.

Cuando el llenado se hace con un número de unidades entre 5000 y 10000, si una sale contaminada se hace investigación

Si resultan dos unidades se hace investigación y pudiera llegar hasta la repetición

Cuando el llenado se hace con mas de 10000 unidades, una da origen a una investigación

Dos pueden ser causa para considerar una revalidación, después de la investigación.


Validación

Validación de la esterilización (1)

  • Ensayo de esterilidad

  • Mediciones físicas

  • Indicadores químicos y biológicos

  • Patrones de carga


Validación

Validación de la esterilización (2)

  • Líquido o gas de enfriamiento

  • Proceso automatizado

  • Pruebas de fugas

  • Instrumentación de control

  • Calidad del vapor

  • Distribución del calor


Validación

Esterilización por calor seco

  • Parámetros

  • Circulación del aire, presión positiva del aire filtro HEPA

  • Ventajas

    • microorganismos son destruidos

    • despirogenación es posible

  • Desventajas

    • transferencia de calor pobre

    • temperaturas más altas por períodos largos


Validación

Variación del proceso

Las causas controlables de variación pueden incluir:

  • Temperatura, humedad

  • Variaciones en suministro eléctrico

  • Vibración

  • Contaminantes ambientales

  • Luz

  • Factores humanos

  • Variabilidad de los materiales

  • Uso y desgaste del equipo


Validación

Control de los cambios

  • Debe haber un proceso de revisión para procesos validados

  • De tiempo en tiempo los cambios podrían ser necesarios

  • Se necesita un procedimiento de control de cambios documentado

  • Los cambios de “similar por similar” no requieren revalidación


Validación

Finalización del proceso de validación

  • Se requiere un informe final

  • Resumir y referenciar los protocolos y los resultados

  • Se requiere la conclusión: “ El proceso es válido ”

  • Informe final debería ser revisado y aprobado por

    • el equipo de validación

    • “persona autorizada”

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