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PRODUCCIÓN ESTÉRIL. Preparado por : ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUÍMICA FARMACÉUTICA Profesora Emérita Universidad de Antioquia Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,. Principios básicos de las BPM. PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1. Actualizaciones

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PRODUCCIÓN ESTÉRIL

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Presentation Transcript


Producci n est ril

PRODUCCIÓN ESTÉRIL

Preparado por :

ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Profesora Emérita

Universidad de Antioquia

Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,


Principios b sicos de las bpm

Principios básicos de las BPM

PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1

Actualizaciones

Informe 36 Anexo 6 2002

Informe 44 anexo 4,2010

Informe 45 Anexo 62011

Parte Tres informe 32 anexo 1


Bpm est riles anexo 6 informe 45 del 2011

BPM Estériles anexo 6 informe 45 del 2011

Local y equipos

Acabado de productos estériles

Esterilización terminal, aséptica y por filtración


Producci n est ril1

Producción estéril

Las operaciones de fabricación se dividen en dos categorías


Producci n est ril2

Producción estéril

Requerimientos de BPM para productos estériles

  • Adicional más que reemplazo

  • Conserva la estructura básica del informe 32

  • Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación

    • microbiológica

    • material particulado

    • pirógenos


Producci n est ril3

Producción estéril


Producci n est ril4

Producción estéril

SANEAMIENTO


Producci n est ril5

Producción estéril

Requisitos generales

  • Producción en áreas limpias

  • Esclusas de aire para entrar

    • personal

    • artículos

  • Áreas separadas para las operaciones

    • preparación de componentes

    • preparación de productos

    • llenado etc

  • Nivel de limpieza

  • Aire filtrado


Sistemas apoyo cr tico

SISTEMAS APOYO CRÍTICO

  • Instalaciones

  • Agua

  • Aire

  • Vapor

  • Aire comprimido


Producci n est ril6

Producción estéril

Requisitos generales (continuación)

Clasificación del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 )

  • Aire de flujo laminar:

    • velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.36–0.54 m/s a 15–30 cm del filtro terminal o sistema de distribución del aire

    • número de cambios de aire/hora mínimo 20

    • muestra de aire

  • Conformidad con los estándares

  • Estación de trabajo y ambiente

  • Barreras tecnológicas y sistemas automatizados


Producci n est ril7

Producción estéril

Productos esterilizados terminalmente

Parte Tres 17.5.1


Producci n est ril8

Producción estéril

Productos estériles filtrados por membrana

Parte Tres 17.5.2


Producci n est ril

Informe 45

Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles


Producci n est ril

Informe 45

Table 2

Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza


Producci n est ril9

Producción estéril

Productos fabricados a partir de materiales estériles

Parte Tres 17.5.3


Producci n est ril10

Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producci n est ril11

Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Áreas para cambio de ropa

    • diseñados como esclusas de aire

    • soplados con aire filtrado

    • es deseable que tengan entradas y salidas separadas

    • instalaciones para el lavado de las manos

    • sistemas de cerraduras interconectadas

    • sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Parte Tres 17.22 - 17.23


Producci n est ril12

Producción estéril

Sanitización

  • Áreas limpias

    • frecuencia

    • POE

  • Desinfectantes

    • alternar periódicamente

    • control de la contaminación microbiana

    • diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacíos con una nueva dilución

  • Fumigación

  • Vigilancia

    • material particulado y microorganismos

Parte Tres 17.34 - 17.37


Producci n est ril13

Producción estéril

Tabla 1 anexo 6 informe 45

Máxima concentración permitida en el aire

a El estado “en reposo” es la condición en la queunainstalación se completa con los equiposinstalados y queoperan en una forma convenidapor el cliente y el proveedorpero sin personal presente.

b El estado “en funcionamiento” es la condición en la queunainstalaciónestáfuncionando en la operacióndefinida, el modo y el número de personas específicametedefinido, estánpresentes, Las áreas y susasociados (medioambiente, sistemas de control), debenestardiseñadosparaalcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.


Producci n est ril14

Producción estéril

Comparación de varios códigos


Actualizaci n en el 45 anexo 6

Actualización en el 45 anexo 6


Producci n est ril15

Producción estéril

Personal

  • Número mínimo en las áreas limpias

    • procesamiento aséptico

    • inspección y control

  • Capacitación regular

    • fabricación

    • higiene

    • microbiología

    • personal externo

  • Cultivos de tejido animal y de microorganismos

Parte Tres 17.6 - 17.8


N mero de puntos de muestreo y tama o de la muestra

Número de puntos de muestreo y tamaño de la muestra

Mínimo 3 muestras por área

Tiempo de exposición por ubicación no inferior a 1 minuto


Producci n est ril16

Producción estéril

Procesamiento

  • Validación

    • procesos nuevos

    • re-validación: Periódica y luego de algún cambio

  • Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)

    • simula la operación real

    • medio/medios adecuados

    • número de unidades

      • límites aceptables

      • investigaciones

    • revalidación: periódica y después de algún cambio

Parte Tres 17.52, 17.40


Producci n est ril17

Producción estéril

Procesamiento

  • Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

    • lavado, secado y esterilización

    • Esterilización y uso

      • límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

  • Intervalos de tiempo: Preparación del Producto

    • preparación y esterilización

    • tan cortos como sea posible

    • tiempo máximo para cada producto

Parte Tres 17.47,17.48


Producci n est ril18

Producción estéril

Acabado de productos

  • Procesos de cierre validados

  • Pruebas de integridad

  • Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable)

  • Productos parenterales: inspección individual

    • iluminación y fondo

    • verificación visual

    • roturas

    • validación


Producci n est ril19

Producción estéril

Esterilización

  • Métodos de esterilización

    • esterilización por calor: método de elección

  • Validación

    • todos los procesos

    • no es un método compendial

    • soluciones no acuosas u oleosas

  • Idoneidad y eficacia

    • parte de la carga

    • tipo de carga

    • repetida: anualmente y después de algún cambio

Parte Tres 17.53 - 17.55


Producci n est ril20

Producción estéril

Esterilización

  • Indicadores biológicos

  • Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados

    • etiquetado

    • cinta de autoclave

Parte Tres 17.56 - 17.57


Producci n est ril21

Producción estéril

Esterilización por calor

  • Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

    • parte mas fría validada

    • segundo detector independiente

    • indicadores

  • Fase de calentamiento

    • cada carga determinada

  • Fase de enfriamiento

    • no contaminación

    • fugas de los recipientes

Parte Tres 17.58 - 17.60


Producci n est ril22

Producción estéril

Esterilización por calor húmedo

  • Materiales permeables al agua

  • Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión

  • Registrador y controlador independiente

  • Indicador independiente

  • Prueba de drenaje y fugas

  • Remoción del aire

  • Penetración del vapor, calidad del vapor

  • Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura

Parte Tres 17.61- 17.63


Esterilizaci n con calor seco

ESTERILIZACIÓN CON CALOR SECO


Producci n est ril23

Producción estéril

Esterilización por calor seco

  • Circulación de aire y presión positiva en la cámara

  • Aire filtrado, libre de partículas

  • Deben registrarse la temperatura y el tiempo

  • Remueve pirógenos

    • validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)

Parte Tres 17.64


Producci n est ril24

Producción estéril

Esterilización por radiación

  • Adecuada para productos y materiales termo sensibles

    • confirmar lo adecuado del método para el material

    • la irradiación ultravioleta no es aceptable

  • Contrato de servicios

  • Medición de dosis

  • Dosímetros

    • mediciones cuantitativas

    • número, ubicación y calibración

  • Indicadores biológicos

  • Discos de colores

Parte Tres 17.65 - 17.67


Producci n est ril25

Producción estéril

Esterilización por radiación

  • Registro del lote

  • Validación

    • densidad de los paquetes

  • Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados

  • Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Monitoreo de equipos de medición

Parte Tres 17.67 - 17.70


Producci n est ril26

Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno

  • Únicamente cuando no es practicable otro método

  • Efecto del gas sobre el producto

  • Desgasificación (límites específicos)

  • Contacto directo con las células microbianas

    • naturaleza y cantidad de materiales de empaque

  • Equilibrio de humedad y temperatura

  • Control de cada ciclo

    • tiempo, presión

    • temperatura, humedad

    • concentración del gas

Parte Tres 17.71 - 17.76


Producci n est ril27

Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno

  • Almacenamiento post-esterilización

    • ventilación

    • límites definidos de gas residual

    • proceso validado

  • Aspectos de seguridad y toxicidad

Demostrar ausencia de trazas

Parte Tres 17.77


Producci n est ril28

Producción estéril

Esterilización por filtración

  • Recipientes esterilizados previamente

  • Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos

    • elimina bacterias y mohos

    • no elimina virus o micoplasmas

  • Doble capa de filtros o segunda filtración

  • No filtros de asbesto o que liberen fibras

  • Ensayos de integridad de los filtros

  • Tiempo de duración y diferencia de presión validados


Producci n est ril29

Producción estéril

Esterilización por filtración

  • Duración del uso

    • un día de trabajo

    • o validado

  • Interacción del filtro con el producto

    • remoción de ingredientes

    • liberación de sustancias


Producci n est ril30

Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producci n est ril31

Producción estéril

Instalaciones físicas

  • Diseño

    • evitar entradas innecesarias

  • Áreas limpias

    • superficie lisas, impermeables, intactas

    • fácilmente limpiables

    • sin separaciones, bordes, armarios, equipos

    • no puertas deslizables

    • Techos falsos

    • tuberías y ductos

    • lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21


Producci n est ril32

Producción estéril

CONTROL DE CALIDAD


Producci n est ril33

Producción estéril

Control del ambiente

Microbiológico

  • Aire

  • Superficies

  • Personal


Producci n est ril34

Producción estéril

Monitoreo del ambiente

Físico

  • Partículas

  • Diferenciales de presión

  • Cambios de aire

  • Integridad del filtro

  • Temperatura/humedad


Producci n est ril35

Producción estéril

Control de calidad

  • Control de calidad

  • Ensayos de esterilidad

  • Ensayos de endotoxina

¿Qué son contaminantes ?

Contaminantes son

Productos o sustancias diferentes a los productos que se fabrican

Productos extraños

Material particulado

Microorganismos

Endotoxinas (microorganismos degradados)

Contaminación cruzada es un caso particular de contaminación


Producci n est ril

Informe 45 Anexo 6


Producci n est ril36

Producción estéril

Ensayos de esterilidad

  • Muestras representativas del lote

    • llenado aséptico

      • al comienzo y al final del lote, o interrupción

    • esterilización por calor

      • parte mas fría de la carga

  • Última de una serie de medidas de control

  • Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)

  • Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

    • investigación:

      • tipo de microorganismo

      • registros de lote, registros del control de ambiente


Producci n est ril

Informe 45 Anexo 6


Producci n est ril

VALIDACIÓN DE ESTÉRILES


Producci n est ril

Llenado aséptico


Producci n est ril

La validación de un proceso aséptico, incluye la simulación de un ensayo con medio de cultivo selectivo.


Criterio de decisi n

Criterio de decisión

Cuando el llenado se hace con un número de unidades inferior a 5000, ninguna puede salir contaminada.

Cuando el llenado se hace con un número de unidades entre 5000 y 10000, si una sale contaminada se hace investigación

Si resultan dos unidades se hace investigación y pudiera llegar hasta la repetición

Cuando el llenado se hace con mas de 10000 unidades, una da origen a una investigación

Dos pueden ser causa para considerar una revalidación, después de la investigación.


Validaci n

Validación

Validación de la esterilización (1)

  • Ensayo de esterilidad

  • Mediciones físicas

  • Indicadores químicos y biológicos

  • Patrones de carga


Validaci n1

Validación

Validación de la esterilización (2)

  • Líquido o gas de enfriamiento

  • Proceso automatizado

  • Pruebas de fugas

  • Instrumentación de control

  • Calidad del vapor

  • Distribución del calor


Validaci n2

Validación

Esterilización por calor seco

  • Parámetros

  • Circulación del aire, presión positiva del aire filtro HEPA

  • Ventajas

    • microorganismos son destruidos

    • despirogenación es posible

  • Desventajas

    • transferencia de calor pobre

    • temperaturas más altas por períodos largos


Validaci n3

Validación

Variación del proceso

Las causas controlables de variación pueden incluir:

  • Temperatura, humedad

  • Variaciones en suministro eléctrico

  • Vibración

  • Contaminantes ambientales

  • Luz

  • Factores humanos

  • Variabilidad de los materiales

  • Uso y desgaste del equipo


Validaci n4

Validación

Control de los cambios

  • Debe haber un proceso de revisión para procesos validados

  • De tiempo en tiempo los cambios podrían ser necesarios

  • Se necesita un procedimiento de control de cambios documentado

  • Los cambios de “similar por similar” no requieren revalidación


Validaci n5

Validación

Finalización del proceso de validación

  • Se requiere un informe final

  • Resumir y referenciar los protocolos y los resultados

  • Se requiere la conclusión: “ El proceso es válido ”

  • Informe final debería ser revisado y aprobado por

    • el equipo de validación

    • “persona autorizada”

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