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DPP-4 Blocker = Gliptine

DPP-4 Blocker = Gliptine. Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs 9. Juni 2011. Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist. Aldous Huxley. Aufbau des Vortrags. Inkretine

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DPP-4 Blocker = Gliptine

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Presentation Transcript

  1. DPP-4 Blocker=Gliptine Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs 9. Juni 2011

  2. Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist. Aldous Huxley

  3. Aufbau des Vortrags • Inkretine • DPP-4 • DPP-4 Blocker • Therapie mit Gliptinen • Take Home Message

  4. Inkretine • Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal • Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI-Trakt vermehrt ausgeschieden wirken im Pankreas und anderen Organen werden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)

  5. Inkretine Wirkungsweise Glucose abhängig: ↑ Insulin aus Beta-Zellen (GLP-1 und GIP) Freisetzung von Inkretinen GLP-1 und GIP verbesserte Glucosekontrolle Glucose abhängig ↓ Glucagon aus Alpha-Zellen (GLP-1) DPP-4 Skelettmuskel: Glukoseaufnahme Fettgewebe: FFA

  6. Insulinreaktion 80 60 Inkretin-effekt Insulin (mU/l) 40 20 0 –10 –5 60 120 180 Zeit (min) i.v. Glukoseinfusion Orale Glukosebelastung (50 g) • Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren Inkretineffekt Plasmaglukose 15 10 Plasmaglukose (mmol/l) 5 0 –10 –5 60 120 180 Zeit (min) Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8)

  7. GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig. GLP 1 Infusion Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes Insulin (pmol/l) Glukagon (pmol/l) Glukose (mmol/l) 300 15 20 * * * * 200 * 10 * * * * * * * * 10 * * * * * 100 * 5 0 0 0 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 Zeit (min) Zeit (min) Zeit (min) natives humanes GLP-1 Placebo Mittel (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al.Diabetologia 1993;36(8):741–744

  8. 2) Antwort auf GLP-1 ist reduziert 80 80 Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker 60 60 Plasmainsulin (mE/l) 40 40 20 20 * * * * * * * * * * 0 0 GLP-1 Sekretion bei Diabetikern 1) GLP-1 Sekretion ist reduziert Kontrollgruppe 20 * * * Typ 2 Diabetiker 15 Plasma GLP-1 (pM) 10 5 *p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe 0 0 60 120 180 240 Essen Zeit (min) Orale Glukose i.v. Glukoseinfusion 01 02 60 120 180 01 02 60 120 180 Zeit (min) Zeit (min) Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52

  9. DPP-4 • DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4 • DPP-4 ist bekannt seit 1966 • 110 kDa • eine Zelloberflächen-Ektopeptidase • aber auch in der Zirkulation (ohne Membrananker) zu finden

  10. DPP-4 Familie DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4 FAP, fibroblast activation protein • 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol) • 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L2 1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41

  11. DPP-4 Lokalisation • Im Gewebe von: • Lunge • Leber • Nieren, Nebennieren • Lymphknoten, Lymphozyten • Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen • Uterus. Prostata, Placenta • Endothelzellen • Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser

  12. DPP-4 Mechanismus • DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position. baut so die Inkretine ab baut auch Zytokine und andere Peptide ab

  13. Effekt der DPP-4 Blocker Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 und GIP auf die b-Zellen DPP-4 Blocker Glukoseabhängige Insulinsekretion b-Zellen DPP-4 Nettoeffekt: Blutzucker Pankreas Magen GI-Trakt Inkretine (GLP-1, GIP) Erhöht und verlängert die Wirkung vonGLP-1 auf die a-Zellen a-Zellen Glukagonsekretion Darm

  14. DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin GLP-1 Rezeptor Agonisten Inkretin-basierte Therapien Inkretine-basierte Therapie Exendin-basierte Therapie (Exenatide) Humanes GLP-1 Analogon z.B. Liraglutide

  15. Gliptine im Vergleich Sitagliptin Januvia/Xelevia 100mg Janumet/Velmetia HWZ 12 h Niere : HWZ Akute Pankreatitis ? Tageskosten: 100mg: 2.83 SFr HbA1c : 0,5-0,6% Vildagliptin Galvus 50mg Galvumet HWZ 2-3 h Hepatotoxität ? Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr HbA1c : 0,5% Saxagliptin Onglyza 2,5/5mg HWZ 2,5/3 h Lymphozytopenie allergische Reaktionen Tageskosten: 2,5/5mg: 2.48 SFr HbA1c : 0,4-0,5%

  16. Metformin !

  17. Gliptine ?

  18. DPP-4 Inhibitor Selektivität Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1 Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1: • Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1 Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4: • Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41

  19. Inkretin- basierte TherapieSGED Empfehlung 1. Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55

  20. Harte Endpunktstudien fehlenwie so oft müssen Surrogatparameter herhalten

  21. GLP-1 Analoga vs DPP-4 Inhibitoren 1. Drucker et al. Lancet 2006;368:1696-705 2. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138

  22. Take Home Message 1 • DPP-4 Blocker oder Gliptine • neue orale Antidiabetika • stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig • hemmen die Glukagonsekretion • senken den BZ nüchtern und postprandial • gewichtsneutral • gut verträglich • Im Tierversuch und in vitro • fördern die Insulinbiosynthese • fördern die Betazell-Proliferation • hemmen die Betazell-Apoptose

  23. Take Home Message 2(do not forget !) • Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine: • 46% Reduktion Mortalität insgesamt • 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität • NEJM 2008:358:580-91

  24. Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

  25. DPP-4 und DPP-4 Blocker Struktur

  26. DPP-4 Substrate Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1 Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine.1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138

  27. DPP-4 Funktion • : • DPP-4 spielt eine Rolle:1,2,3,4 • in der Ernährung • im Immunsystem (Immunmodulation) • endokrinen System • Zelladhäsion und Zellbewegung • Metabolismus • Knochenmarksaktivierung • Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat !1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41 3. Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:479-486 4. Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79

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